呼吸道合细胞病毒，呼吸道合胞病毒

撰文 | 小黑背鸥

责编 | 翊竑

呼吸道合胞病毒(RSV)，又称人呼吸道合胞病毒(hRSV)，是一种非常常见的阴性单链RNA病毒。因为呼吸道合胞病毒感染的细胞会融合在一起，形成一种叫做合胞体的大细胞结构，呼吸道合胞病毒就是以它命名的。

呼吸道合胞病毒感染是全球婴幼儿在【1】.住院的主要原因之一，仅2015年，就有1.1万名5岁以下儿童死于呼吸道合胞病毒感染，该病毒具有高度传染性和复发性。婴幼儿即使治愈，在以后的生活中也很容易再次感染。RSV主要通过飞沫传播，容易在社区和医院环境中引起爆发性感染，对公众健康和社会稳定构成极大威胁。

虽然我们可以通过加强RSV病毒的检测、勤洗手、避免与感染者密切接触来预防RSV的爆发，但目前还没有针对RSV的疫苗。近年来，随着新型免疫策略、疫苗构建新方法以及RSV中和抗原表征等新技术的出现，研究人员对RSV疫苗的开发表现出极大的兴趣。

呼吸道合胞病毒疫苗的发展过程充满波折。20世纪60年代，在美国，当研究人员为受试婴儿接种一种新型的抗呼吸道合胞病毒的福尔马林固定灭活疫苗时，他们感染了一种非典型的增强呼吸道合胞病毒疾病(ERD)。ERD引起的婴儿住院率高达80%，2名婴儿因接种RSV疫苗感染ERD病毒，最终死亡。这些事件使得呼吸道合胞病毒疫苗在【2,3】.的发展几乎停止

鉴定和测试候选呼吸道合胞病毒疫苗以确定疫苗的安全性是重要和必要的。鉴于RSV疫苗导致ERD感染导致婴儿死亡的数据有限，近日，美国路易斯安那州Dr. Kolls ,杜兰大学团队在Science Translational Medicine,《Fatal enhanced respiratory syncytial virus disease in toddlers日报》(标题：http://www . Sina.com/)发表文章，旨在推动RSV疫苗的相关研究。

首先，研究人员将1967年1月死于ERD的两名男孩的临床表现与死于野生型呼吸道合胞病毒(wtRSV)感染的25名婴儿进行了比较和分析，发现：

1.2名ERD患儿年龄明显大于感染呼吸道合胞病毒的患儿。

2.ERD患儿没有先天性心脏病或并发症，但统计数据显示，先天性危险因素在wtRSV患儿中很常见，包括先天性心脏病(3/25)、早产(7/24)和唐氏综合征(1/25)。

3.ERD病患儿白细胞计数和中性粒细胞计数升高，而WtRSV患儿中性粒细胞计数显著降低(降低率约为27%)。

表1婴儿致死性ERD病和呼吸道合胞病毒病临床表现的比较

a-track="22">有关嗜中性粒细胞与嗜酸性粒细胞作为ERD生物标志物的特异性已经争论了几十年，研究人员将两名患有ERD的婴儿的肺组织切片与一名受wtRSV感染并同时患有先天性心脏病的幼儿的肺组织切片进行了比较，并有如下发现：

1. ERD患儿的肺组织切片中发现弥漫性肺泡实变、强烈的透壁细支气管炎症，同时腔内充满细胞和颗粒碎片。相反，wtRSV感染与炎症反应相关，炎症反应主要集中于细支气管，且主要发生于细支气管壁的肌下腔室

2. ERD所导致的细支气管炎性浸润以嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞为主，伴有单核细胞混合。与此截然相反的是，在wtRSV感染所导致的病症中，巨噬细胞和淋巴细胞占主导，而中性粒细胞在炎症反应中仅占次要成分。

图1 ERD及wtRSV的肺免疫切片

研究人员所开展的肺部组织的免疫切片实验所带来的发现同之前报道的wtRSV的组织病理学特征吻合且一致。紧接着，他们对经历了ERD且年龄、性别和种族匹配的健康幼儿进行肺部转录谱分析，并发现两名死于ERD的患儿的II型肺细胞转录本(包括表面活性蛋白SFPTA1、SFPTA2、SFPTB和SFPTC)表达严重缺陷，同时与离子细胞相关的基因(CFTR和FOXI1)下调，而纤毛上皮标记物FOXJ1却上调。

图2 死于ERD患儿与曾感染ERD但死于非肺部原因的患儿的基因表达对比热图

通过对RNA-Seq的结果展开分析，研究人员发现CR1、CFH、FCGR 2和C5等基因的转录反应明显减弱[5,6]。此外，在ERD患儿受病毒感染期间，细胞死亡介质FASLG的表达和AREG的表达明显增加（AREG是一种重要的肺修复介质）。结果显示与疫苗反应增强的相关通路如表面活性蛋白以及I型干扰素（I-IFN）都呈现阳性。

总而言之，本研究总结ERD性疾病的特点如下：

1. 高烧和支气管-单核细胞富集

2. 表面活性物质和Ⅰ型干扰素转录信号显著减少

3. 肺内II型免疫反应极化，并表现为肺嗜酸性粒细胞增多，CCL 5表达增加。

4. 外周血中嗜酸性粒细胞计数或是正常的，但也有可能是无效的（作为临床标志物）。

ERD疾病的致命性是一场几十年来阻碍RSV疫苗发展的悲剧，在本研究中，研究人员通过对ERD及wtRSV患儿的临床表征、肺组织免疫病理及转录组进行详细分析，为我们展示了致命性ERD病症的全面特点。通过揭开ERD病症的重重迷雾，为世界加快安全性RSV疫苗的研发进程提供了重要的理论基础。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj7843

制版人：十一

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