水蛭的医学用途(四):探索人类的“抗凝血好朋友”3354麻醉成分只是都市传说？

本文转载自台湾省立大学科学教育发展中心。原文为《蛭类的医疗用途（四）：蛭类抗凝血的主要成份探究》/赖益德编辑：本系列前三篇分别介绍了水蛭在体内外用和药材内服的医学用途。本文将继续介绍水蛭抗凝血的原因。

蛭类抗凝血成份萃取

无论是体内外用还是药材内服，关键是蛭形素中的功能因子进入人体后发挥作用。如果能够将水蛭素中的有效成分提纯、提取甚至量产，那么通过注射或口服的方式直接进入血液或患处，似乎可以更加迅速有效。

所以在过去的100多年里，东西方的学者花费了大量的心血从水蛭中提取各种有效成分，当然水蛭素是这一切的起源。

水蛭素的分子结构示意图。图/维基百科19世纪末，虽然水蛭的放血疗法在西医中已不再流行，但科学界仍对水蛭的抗凝血能力感兴趣。

1809年，俄国教授“迪亚科”在他的书中提到“欧洲水蛭肠道内的血液不会凝固”，因此推测一定有溶解血液的因子；1884年，英国学者“Haycraft”发现欧洲医用水蛭“唾液中有抗凝血因子”，随后在1904年，德国学者“Jacobj”将抗凝血因子浓缩，命名为“水蛭素”。

然而，直到半个世纪后的1955年，德国学者“Markwardt”从欧洲医用水蛭素的唾液腺中提取纯化出水蛭素并显示其抗凝血活性，从而开始了水蛭素抗凝血物质的现代研究。

欧洲水蛭。图/Karl Ragnar Ggertsen，CC 2.5 1986年，“哈维”解开了水蛭素的cDNA序列，利用基因工程技术将这一序列转移到大肠杆菌中，首次大规模生产人工重组水蛭素。但由于重组水蛭素第63位的酪氨酸残基未被硫酸化，抗凝血活性低于天然水蛭素。

即便如此，重组水蛭素已经作为来匹鲁丁和地西鲁丁商业化。1998年，水蛭素获得美国FDA批准，可作为肝素诱导的血小板减少症和骨科手术后预防血栓形成的治疗药物。同时也是唯一一种被FDA批准临床使用，从吸血动物中提取的抗凝血因子。

00-1010水蛭素是迄今为止最强的天然凝血酶抑制剂，其抗凝血能力来源于水蛭素与凝血酶直接结合，使凝血机制无法发挥作用。

水蛭素(带状结构)和凝血酶(树枝状结构)结合后的复合物示意图。图/维基百科常用药肝素，也具有抗凝作用，其抗凝机制是结合并激活抗凝血酶，激活的抗凝血酶进一步影响凝血酶、凝血因子Xa等蛋白酶的抑制作用。

相比之下，水蛭素抗凝作用的优势在于不依赖于凝血酶，特异性强，不与内皮细胞结合，剂量与抗凝效果相关性好，不诱发血小板减少，不增加血管通透性。

水蛭素除具有抗凝血功能外，还具有抗血栓形成的作用。水蛭素直接与凝血酶结合，不仅阻断血液凝固，而且抑制血液凝固引发的“纤维蛋白凝固”和“血小板聚集”，因此具有预防血管血栓形成的能力。由于水蛭素不仅能与游离凝血酶结合，还能与血凝块上的凝血酶结合，因此其防止血栓形成和延伸的能力强于肝素。

水蛭素除具有抗凝血功能外，还具有抗血栓形成的作用。图/Wiki，CC0此外，水蛭素还具有抗炎作用，它对心脑血管疾病、急性弥散性血管内凝血、肾脏疾病，甚至皮肤瘢痕和医用材料涂层研究的临床应用和基础研究的影响持续显现。

除了水蛭素，几十年来，科学家在水蛭素中发现了许多抗凝血因子和多种功能因子。值得一提的是，由于水蛭的祖先以血为食，所以很多水蛭即使不是吸血物种，仍然会分泌少量或者相对原始的抗凝血因子，这也是为什么在捕食性的“毛蛭”和“毛蛭”中也能检测到抗凝血活性的原因。

在吸血和不吸血的水蛭身上发现了众所周知的抗凝血因子和其他功能因子。

1.凝血酶的抑制：

从欧洲水蛭和菲律宾水蛭中提取的水蛭素(水蛭素)

二、作用于凝血因子 Xa 阻止凝血，经常也能对抗肿瘤转移或抗发炎：

• 萃取自欧洲医蛭和 Haemanteria officinalis 的 Antistasin
• 萃取自 Haemanteria ghillianii 的 Ghilanten
• 萃取自 Haemanteria depressa 的 Lefaxin
• 萃取自整嵌晶蛭的 Therostasin、Tessulin 和 Therin
• 萃取自欧洲医蛭的 Bdellastasin 和 Hirustasin
• 萃取自日本医蛭的 Piguamerin 和未知金线蛭的 Guamerin
• 萃取自菲拟医蛭的 Gelin

三、抑制血小板聚集：

• 萃取自 Macrobdella decora 的 Decorsin
• 萃取自 Placobdella ornata 的 Ornatin
• 萃取自欧洲医蛭的 Calin 和亦可抗发炎的 Bdellin
• 萃取自 Haementeria officinalis 的 Saratin
• 萃取自 Haemanteria officinalis 的 Leech Anti-Platelet Protein（LAPP）
• 萃取自 Haemanteria ghillianii 的 Tridegin
• 萃取自未知种医蛭，对人体为过敏原亦可抗发炎的 Eglin

四、其他功能：

吸血蛭类的唾腺能分泌「类组织胺」，能够促进局部血管与组织通透性，这也是蛭类吸血后的伤口，会持续数十分钟甚至数小时不断渗血、且伤口周围在癒合过程中经常轻微肿胀的主要原因。

• 萃取自 Haemanteria ghillianii 的 Hementin，能抑制纤维蛋白原被切割而阻止凝血，也能溶解血栓；
• 萃取自欧洲医蛭的 Destabilase，能切断纤维蛋白的交互连结，也能溶解血栓；
• 萃取自 Haementeria lutzi的Hementerin，能活化人体血浆中的纤维蛋白溶解系统；
• 萃取自欧洲医蛭的 LDTI，具有类胰蛋白酶的功能；
• 萃取自欧洲医蛭的 Hyaluronidase，可降解细胞间联繫让组织通透性增加，亦有抗菌功能，据称可治疗青光眼，且已经商品化为 Orgelase 上市。

值得注意的是，虽然蛭类唾腺会分泌麻醉物质，所以「咬人不痛」的说法历久不衰，且好些研究也指出蛭类疗法在某种程度上有助止痛，但目前在各种蛭类的唾腺分泌物中，依然从未找到具麻醉作用的成份。

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