通过EUA审查的国产高端疫苗真的安全有效吗？美国FDA 3354许可审查的三个要点分析

高端疫苗(MVC-COV1901)的紧急使用授权(EUA)从申请到现在已经审核通过，紧急使用授权也成为人们关注的话题。另外，有人说高端疫苗是“赶鸭子上架”。是这样吗？要回答这个问题，必须讨论药品许可审核的三个关键点[1]:“安全性”、“有效性”和“质量”。

安全性（Safety）

临床试验中的“安全性”主要观察给药后是否会出现严重的不良反应以及出现不良反应症状的比例。此外，我们还会考虑这种药物针对的疾病。有其他替代药物吗？

以前很多药物临床试验失败，就是因为安全性不合格。例如，1960年在美国进行的婴儿RSV疫苗试验中，“疫苗组”比“对照组”造成更多的住院病人，甚至在“疫苗组”中也出现了死亡病例[2]。在1993年测试的乙型肝炎药物Fialuridine中，15名受试者中有6名出现严重肝毒性，5名受试者死亡[3]。然而，在2006年，在测试用于白血病的免疫治疗抗体TGN1412的临床试验的第一阶段中，仅使用不到五分之一剂量的动物试验就导致了六名受试者的严重器官衰竭[4]。

值得一提的是，一些已经通过安全性检测的药物，上市后才被发现有问题。例如，曾经用于治疗晨吐的沙利度胺在1960年后被发现会导致新生儿海豹肢疾病[5]。另一个例子是1999年通过的糖尿病药物罗格列酮(商品名文迪雅)。然而，随后的报道逐渐表明，这种药物会增加心肌梗死和心力衰竭的风险[6]。

临床试验的安全性主要是观察药物给药后是否会引起严重的不良反应。图/PEPEPELES与过去的临床试验相比，新冠肺炎疫情造成的社会经济影响和人员伤亡是巨大的，这一时期的疫苗研发比平时更快。因此，其他安全问题是在注射了一些疫苗后才发现的。比如AZ和娇声上市后，发现部分接种者出现血栓形成伴血栓综合征(TTS)反应。

在最近的统计中，AZ疫苗中TTS的发生率约为百万分之十，TTS后的总死亡率高达5~44% [7] [8]此外，mRNA疫苗也被报道有心肌炎的风险[9]。

在疫情仍在肆虐的同时，尽管疫苗接种存在安全风险，但一些国家也有相应的“解决方案”。比如，由于TTS的症状多发生在年轻人身上，一些国家会在接种通知中对年轻人进行警告，或者直接改用mRNA接种。

根据食品药品监督管理局提供的会议纪要，高端疫苗的二期临床试验有近4000名受试者，其中似乎没有发现严重的不良反应[23]。然而，阿兹、BNT和莫德纳在三期试验中不仅进行了数万人的试验，而且目前这些疫苗在全球的总人群已经超过了几亿人，观察时间也超过了半年。相对于目前高端疫苗的受试者数量和时间，其安全性仍需仔细评估。

有效性（Effectiveness）

药物(疫苗)的开发目的是“治疗或预防疾病的发生”，所以“有效性”(也就是经常听到的“保护性”)是必须考虑的重点。根据目前各种新冠肺炎疫苗的三期数据，BNT的有效率为95% [10]，Moderna为94.1% [11]，AZ为70.4% [12]。

那么，这些数字是怎么泄露出来的呢？假设有一个测试，其中对照组和疫苗组有10，000名受试者(两组人数相同)。如果结果是对照组有200个感染者，疫苗组有40个，这就意味着这一万个人中，本来应该有200个感染者，但是有160个人接种了疫苗避免了感染，所以是80%有效。此外，“防止重疾和死亡”也是类似的逻辑。如果对照组有20例重症死亡，而疫苗组只有1例，那么95%的重症和死亡都是可以预防的。

目前世卫组织的疫苗有效性标准是“能达到50%的疾病预防效果”，即在上述假设中，对照组有200名感染者，疫苗组有100名感染者即可达标。

有效性评价是三期临床试验的重要研究内容。然而，随着各种疫苗在新冠肺炎陆续获得紧急授权，这样的实验设计将导致实验伦理方面的质疑。例如，即使有许可的疫苗，受试者也暴露在安慰剂感染的风险中。因此，一些替代试验，如“非劣效试验”或“免疫桥试验”也在讨论中。

非劣效性试验是指用目前已获许可的药物(疫苗)代替对照组的安慰剂，比较新药与原药的有效性。如果两组最终感染数没有显著差异，则可以断定新药与原药具有相似的保护力。目前，日本13号株式会社的三期疫苗研究

有打算採取此试验方法 ^[13]。

而免疫桥接是指「用其他可替代指标来评估有效性」，在施打疫苗后，身体所引起的免疫作用包含产生抗体，也会引起Ｔ淋巴球的反应，这些都具有对抗病毒的效果。因此，理论上可藉由比较新疫苗与取得授权的疫苗，在人体施打后产生的抗体量等各种指标上是否有差异，来说明新疫苗的有效性。

目前认爲跟疫苗所产生保护效果相关指标包含：中和抗体的量 ^[14] 、 CD4 Ｔ淋巴球及 CD8 Ｔ淋巴球 ^[15]。不过，单用抗体似乎无法完整预测有效性，Curavac（CVnCoV）在第一期的实验中看到很高的抗体效价^[16]，但实际上的有效性却只有 47% ^[17]．由此可知，光是抗体效价并不能完全代表有效性。

不过，未来 T 淋巴球的相关指标，可能会是免疫桥接的重要指标。目前市面上的新冠疫苗，皆是设计成对抗最原始的病毒株，而在新冠肺炎流行一年多的现在，病毒也产生了变种，这导致施打疫苗后所产生的抗体，对于变种病毒的中和效果变差。但是，T 淋巴球的功能却没有减弱，因此 T 淋巴球被认为在对抗变种病毒中扮演重要角色。

在卫福部公布的「COVID-19 疫苗紧急使用授权审查标準」中的「疗效评估标準」提到，国产疫苗的有效性评估是使用免疫桥接来确认，将国产疫苗所产生的抗体浓度与 AZ 疫苗做比较，然此条件仅考虑中和抗体。另外，在「疫苗专家审查会议」的会议纪录中提及，高端疫苗临床二期试验数据，并未包含相关 T 淋巴球及变种病毒株之相关资讯，因此疫苗有效性尚待更多验证 ^[23]。

品质（Quality）

在确认有效性跟安全性后，品质也是非常重要的，必须确保药物（疫苗）的「安定性」无虞。

「安定性」包含不同批次生产的药物（疫苗），有效成分是否过低或超量，是否有其他物质或微生物污染之虞，以及包装完整性 ^[18]。2018 年世界曾发生过多款血压药物因致癌物质污染而回收药物 ^[19]，日前娇生疫苗销毁 6000 万剂，便是因为生产线交叉污染而导致。去年国内知名药厂也曾因製程异常及产品安定性规格偏离，而需回收药品 ^[20]。

Novavax 疫苗在六月发表的第三期试验，总试验人数有 14012 人，实验设计採 1:1 随机分配，实验结果说明其有效性可达 89.7% ^[21]。但因为必须向 FDA 展示製程的一致性，而再度延迟了向美国申请 EUA ^[22]。

在疫苗专家审查会议的会议记录上，可以看到高端疫苗在原料製程放大的过程中（2L-50L）出现了不一致的结果，而 高端有条件通过 EUA 的「条件」，正是要求未来逐批检验每一批疫苗是否合于安定性，直至能确定 50L 製程稳定 ^[23]。

结论

根据以上三点，高端疫苗的安全性在目前临床试验二期中，似乎没有出现严重的不良反应，但长期需要持续追蹤。有效性虽有中和抗体指标做为参考，但仍需更多证据支持，品质则为蛋白质疫苗的一大挑战，因为高端及 Novavax 疫苗都出现了这个问题，尚须积极克服。

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23. 新冠肺炎(COVID-19)疫苗专家审查会议会议纪录

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