本文由台湾省台湾欧莱雅为庆祝“台湾省杰出女科学家奖”15周年而策划，泛科学策划执行。
2016年台湾省杰出女科学家奖第九届优秀奖获得者
陈瑞华，现任中央研究院特聘研究员，毕业于台湾省立大学生物化学系，后获生物化学研究所硕士学位，1991年获密执安州立大学生物化学系博士学位。回台湾后，在台湾省立大学分子医学研究所任教十年，后调入中央研究院生物化学研究所，2019年接任中华民国细胞与分子生物学学会第15任理事长。陈瑞华专门研究信息传递和蛋白质修饰，他的研究范围扩展到细胞生物学和神经科学。研究成果在肿瘤生物学领域取得了创新性突破。“会经常失败，会和你想的不一样。”做过研究的人听到这句话后一定很担心，但又忍不住感叹。在研究过程中遭受挫折不会很沮丧吗？发表过许多突破性研究的中央研究院杰出研究员陈瑞华语气柔和地说：“最具创新性的发现，并不是你认为的那样。」
陈瑞华的许多研究都与有待解决的生命分子有关。她破译了这些神秘分子与不同分子之间的相互作用，从而了解细胞中各种现象的机制和功能。面对诸多未知和不可避免的失败，她是如何保持好奇心的？
不断探索新事物，挑战未知是陈瑞华不断前进的动力。图/刘志恒摄影
由关键分子开启研究，解答重要细胞调控机制
过去科学界发现癌细胞在缺氧条件下会快速生长，但我们只知道为什么，不知道为什么。这个大谜团在2011年被解开了，是陈瑞华和他的研究团队解开了这个谜团。在他们发表的相关研究《KLHL 20蛋白通过泛素化降解肿瘤抑制蛋白PML的机制》中，他们揭示了癌细胞在体内攻城略地的手段。为了支配癌细胞，除了掠夺资源使其不断生长转移外，还应设法清除能阻碍其生长的对手，如抗癌蛋白。一种方法是“遍在化”肿瘤抑制蛋白。
什么是泛素化？泛素是一种存在于大多数真核细胞中的小蛋白。当细胞内的蛋白质被泛素标记后，就会被分解。泛素指的就是这个被标记的过程。
当抗癌蛋白泛素化后，就很难保护自己，就无法执行原本抑制癌症的任务。陈瑞华团队最受关注的研究课题之一是发现关键蛋白“KLHL 20”在HIF-1(缺氧诱导因子，在缺氧状态下会被激活)的影响下，会与其他分子(Cullin3和Roc1)形成“泛素连接酶”，使能阻止癌细胞扩散的肿瘤抑制蛋白PML泛素化，然后分解。
我们可以想象癌细胞是超级魔王，HIF-1是魔王的统帅，能抑癌的PML蛋白是体内的卫士，KLHL 20蛋白是统帅HIF-1指挥下守护卫士的崇拜者，会阻断PML蛋白的抑癌作用。
KLHL 20蛋白的发现，以及它如何通过泛素化降解PML蛋白，就像找到了一本关键的秘籍，可以揭开癌细胞如何抑制抗癌蛋白的奥秘。研究团队的防御范围不仅仅是KLHL 20蛋白，还包括其他泛素连接酶在癌症中的功能，以及更多可以调控自噬的泛素修饰机制。
2011年，陈瑞华的团队发表了KLHL 20蛋白通过泛素化降解PML的机制。图/研究图片正如陈瑞华所说，发现KLHL 20蛋白功能的关键不在于她和她的团队才华横溢、引人注目，而在于“意想不到”和无尽的好奇心。
陈瑞华解释说，她的大部分研究都是从分子机制层面，研究某个蛋白质，联系相关对象了解其功能。细胞的各种生理现象都与蛋白质有关，不同的研究领域和视角慢慢联系在一起，催生出更多的新发现。
对于KLHL 20蛋白的发现，起初，团队其实注意到了肿瘤抑制蛋白DAPK与KLHL 20蛋白的结合。但是我们之前对这类蛋白质了解不多，也没有足够的线索进行进一步的研究。后来直到很多出版物出现，才指出这种构型的蛋白质很可能具有泛素转移酶的功能，带来了进一步研究的方向。——这是科学领域之间相互刺激和交流带来的进步。
开始她另一项研究的机会，——细胞自噬研究，也颇为相似。团队发现KLHL 20蛋白的某种受体与细胞自噬有关，随后开始探索。此外，陈瑞华还谦虚地表示，中研院生物化学研究所为自噬的研究提供了非常好的环境，同事间的协作和支持都是帮助她完成研究的重要帮助。
享受未知，新领域关关难闯关关
闯
陈瑞华毕业自台湾大学农化系，研究所受教于恩师——台湾大学生化所吕胜春老师，博士班在美国密西根州立大学生化系，研究致癌物质对 DNA 的影响与 DNA 修复机制；博士后研究又转往了新领域：讯息传递（signal transduction），也就是研究细胞内不同的分子如何相互影响、促进或抑制其它分子的功能，来建构细胞内外的讯息网络。
长期从事研究工作，科学早已成为生活的一部分，然而繁複的生命现象究竟有何魅力让她乐此不疲？她笑着说：「生命现象总是有很多我们不知道、例外的东西。这些例外都是新的东西，等待你去发掘。」面对未知，对大多数人来说，就代表恼人的不确定感与挑战，然而对陈瑞华来说，却满足了她乐于求知的性格：未知，代表了永远有新事物可以挖掘跟挑战。想知道更多，让她持续探索生命迷宫，从不被墙挡下。
她曾有一位学生，原本做的是癌细胞的研究，并接触到癌干细胞的领域，于是主动表示想进一步钻研神经干细胞。然而以神经干细胞——神经前驱细胞进行研究，是陈瑞华之前从未涉猎过的领域，但当她看到学生动机强烈且蓄势待发，也点燃了自己内在的求知慾，她想，「好吧，那就来挑战看看吧！」便和学生两人一起从头研读自己也陌生的神经前驱细胞。
培养神经前驱细胞虽还落在陈瑞华熟悉的细胞培养範围内，然而进行一段时间之后，院内神经科学的专家提出建议，如果只用细胞培养，而没有实际进入动物实验，研究会受到侷限。于是又开始与中研院细胞与个体生物学研究所的周申如副研究员合作，投入完全不熟悉的脑部发育。头两年因为尚未掌握神经科学的「眉角」，与学生吵架卡关、意见不合的时刻常常发生，但这当然没让她们停下。到现在，对于这类研究陈瑞华已经驾轻就熟，和学生讨论也不再鸡同鸭讲。
从充满谜团的蛋白质出发，如游戏闯关解锁未知关卡，峰迴路转的过程，在陈瑞华描述下显得轻松快意，但她也坦言，「（所有新领域）一开始的时候都是超级新奇，同时也超级混沌。」她笑着表示，研究的每个领域着重的问题皆不相同，但她很享受串联不同观点、最终融会贯通的过程。
当然，过程中可以向许多专家请益求助，但是要熟悉一个领域，还是必须自己用心钻研。「问问题可以获得直接的答案，但要真正融会贯通，则得让整个人浸泡在里面。」她认为，发展科学领域，本来就需要尽量探索不同面向。一个领域题材中若能加入不同的角度、不同的技术，该领域就更能发扬光大。
别预设立场，勇敢找寻自己的核心价值
也许是因为自己做研究也是跨範畴、穿领域，陈瑞华在带领实验室团队时，也让学生自由探索喜欢的方向。她说，刚开始带学生时，也曾经把自己的自我要求套在学生身上，但后来体悟到每个人的特质不同，「发现学生们办不到（自己的标準），但也发觉没有必要办到。」陈瑞华说。
她进一步阐述，带领学生的重点在于挖掘每一位学生的长处，并让他们尽量发挥所爱与所长，就像细胞一样，每个细胞都有各自的功能，「没有」且「不能」用统一的框架衡量，把对的人放到对的位置，实验室就能活络地运转起来，每位学生各司其职、也找到自己的核心价值。
陈瑞华建议有志进入科学界的年轻学生，倾听内心的声音，因为找到自己真正喜爱的事情是任何一行成功的不二法门，对于女性科学家来说也是如此。
陈瑞华说，曾遇过学生觉得自己「资质不够」而害怕走学术研究，也听说过有女学生因为想要生儿育女，而考虑放弃攻读博士。她鼓励年轻人，不要预设太多，以免踌躇不前，听不见内心真正的渴望，反而该趁着年轻、适应力强的时候多方尝试，通常自然而然就会了解自己的追求。
谈到台湾女性科学家的处境，她以自己大学时期女性教授和学生的多寡为例说明，「以前系上一位女老师都没有，多少会产生『这一行是不是不适合女生？』的想法，不过现在女老师渐多，有兴趣的女孩们真的不用再多虑了！」
曾经缺乏女性楷模的科研领域，已经随着时间出现了很大变化。社会无形的压力也逐步减少，陈瑞华鼓励女性多肯定自己，「从事研究当然需要毅力」，但只要别因性别而质疑自己，正视内心的渴望，就算身处迷宫，路就在前方。
台湾杰出女科学家奖迈入第 15 年，台湾莱雅鼓励女性追求科学梦想，让科学领域能两性均衡参与和贡献。想成为科学家吗？你绝对可以！杰出学姊们在这里跟你说：YES!：https://towis.loreal.com.tw/Video.php
本文由 台湾莱雅L’Oréal Taiwan 为庆祝「台湾杰出女科学家奖」15周年而规划，泛科学企划执行。
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