“马尔德纳孤儿”的担心：第二剂和第一剂相隔太久，保护作用会变差吗？

加拿大研究发现，第二剂新冠肺炎疫苗间隔时间越长，效果越好！

7月初，许多人接种了马德纳疫苗。按照三期试验的设定，两剂应该相隔4周，但是原厂没能供货，让很多人因为没有拿到第二剂而嘲笑“马尔德纳孤儿”。如果间隔时间太长，白细胞会不会被遗忘？第二剂会变回第一剂吗？看看加拿大人怎么说！

00-1010，先说成绩。加拿大研究表明“间隔7周或以上，保护效果更强！」。

加拿大早就预测到疫苗会供不应求，所以在2021年初，在科学证据不足的情况下，出台了延长两次剂量间隔的政策，也收集了数据，进行了研究。

9月29日，加拿大魁北克省和不列颠哥伦比亚省发布了“两剂不同间隔时间”和“疫苗混合”的结果(图1)[1-3]。两个独立的单位得到了同样的结果——“AZ、辉瑞-BNT和马德纳疫苗，间隔时间越长，效果越好”。如表1所示，三种疫苗在不同间隔时间的保护力(预防感染)表现出相似的趋势：如果mRNA疫苗延长7周以上，将获得更高的保护力；AZ疫苗也是随着时间的推移越来越强，3~4周后保护效果只有47%。如果延长到16周，保护效果将达到92%，甚至超过两种mRNA疫苗[1]。

图1:两剂新冠肺炎疫苗在不同时间间隔的保护作用(预防感染)。图/参考1、2AZ辉瑞-BNT马德纳间隔约为47%、72%、83%、5-6周、40%、83%、86%、7-8周、64%、89%、91%、9-11周、77%、88%、91%、12 ~。

s-text-align-center" data-align="center">约 72%约 87%约 89%超过 16 週约 92%约 89%约 89%

而在对抗重症的能力上，也发现类似的趋势。两剂 mRNA 疫苗若间隔超过 7 週以上，避免重症的能力将更高（图 2）。此证据有助缓解各国压力，苦等疫苗的「莫德纳孤儿」们，说不定将获得最强的保护力。But, why?

为什么拉长间隔，保护力依旧棒棒？

AZ 疫苗三期试验，意外发现「似乎隔越久，效果越好」^[4]。后来，因疫情爆炸，英国和加拿大皆採取延长第 2 剂的策略，也让科学家有机会一窥「拉长间隔后，体内抗体将如何反应」。

抗体强度提高多少？

英国科学家收集了 503 名接种辉瑞-BNT 疫苗的医护资料，并分为两剂「间隔 3~4 週」和「间隔 6~14 週」两组^[5]。结果发现，间隔长的医护，体内的抗体较高。而另一支来自英国伯明罕大学的团队，招募 80 岁以上长者接种辉瑞-BNT 疫苗，并分成「标準组（间隔 3 週）」和「实验组（间隔 12 週）」^[6]。结果发现，相较于标準组，实验组生成的抗体强度是 3.5 倍。

独立的研究皆显示，延长两剂的间隔，可以生成更强的抗体，因此可能获得更优秀的抗感染保护力。

其实，其他疾病的疫苗也是隔越久越好！

距离第 2 针越久、效果越佳的特徵，并非 COVID-19 独有。过往对流感疫苗和伊波拉出血热疫苗的研究也发现，更长的第 1 针（prime）和第 2 针（boost）间隔，会诱导更强的中和抗体和细胞免疫^{[7, 8]}。而大家熟知的 HPV 疫苗（俗称子宫颈癌疫苗）更规定两剂之间必须间隔至少 6 个月（两剂型，9~14 岁）^[9]。

科学家尚未釐清人体内「为何要隔久一点，免疫系统才比较聪明？」的机制，同时也不知道间隔多久，才是 COVID-19 疫苗的「甜蜜点」。只能猜想，或许这群等很久的「莫德纳孤儿」在打完第 2 针后，能够获得更强悍的超人免疫力！

保持冷静，继续前进。Keep Calm and Carry On.

注 1：莫德纳疫苗于 10 月再次大量供给台湾，故指挥中心宣布在 7 月 16 日前接种第 1 剂者，皆可在 10 月底接种第 2 剂。间隔大约 16~18 週。

参考文献

1. Efficacité de deux doses de vaccin contre la COVID-19 chez les adultes québécois vivant dans la communauté. Institut national de santé publique du Québec. 2021/09/29

2. Two doses prevent about 95 per cent of COVID-19 hospitalizations: B.C. COVID-19 vaccine effectiveness results. BC Centre for Disease Control. 2021/09/29

3. New data suggests Canada’s ‘gamble’ on delaying, mixing and matching COVID-19 vaccines paid off. CBC News. 2021/10/09

4. Elisabeth Mahase (2021) Covid-19: Longer interval between Pfizer doses results in higher antibody levels, research finds. BMJ. DO https://doi.org/10.1136/bmj.n1875

5. Payne R., Longet S. et. al. (2021) Sustained T Cell Immunity, Protection and Boosting Using Extended Dosing Intervals of BNT162b2 mRNA Vaccine. Oxford Vaccine Group

6. H Parry, R Bruton, C Stephens, K Brown, G Amirthalingam, B Hallis, A Otter, J Zuo, P Moss (2021) Extended interval BNT162b2 vaccination enhances peak antibody generation in older people. MedRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2021.05.15.21257017

7. Georgi Shukarev, Benoit Callendret, Kerstin Luhn, Macaya Douoguih & the EBOVAC1 consortium (2017) A two-dose heterologous prime-boost vaccine regimen eliciting sustained immune responses to Ebola Zaire could support a preventive strategy for future outbreaks. Human Vaccines & Immunotherapeutics. https://doi.org/10.1080/21645515.2017.1264755

8. Julie E. Ledgerwood, Kathryn Zephir, et. al. (2013) Prime-Boost Interval Matters: A Randomized Phase 1 Study to Identify the Minimum Interval Necessary to Observe the H5 DNA Influenza Vaccine Priming Effect. The Journal of Infectious Diseases. https://doi.org/10.1093/infdis/jit180

9. Peter MB English (2021) The UK approach to COVID-19 vaccination: why was it so different? Drugs Context. DOI: 10.7573/dic.2021-4-5

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