阿尔兹海默症目前临床最常用的治疗药物是什么，阿兹海默症 药物

与新兴科技传媒中心合作，本文由泛科学改写。详细专家回应请见：2021年6月8日“2021年是阿尔茨海默病药物研究的关键时间”的专家意见数据更新至去年年底(2020年)，国际期刊Nature 《Nature》例行列出每年科学界关注的10大话题，其中提到“阿尔茨海默病的药物已经到了关键时刻”。

今年6月7日，美国制药商Biogen生产的一种药物“Aducanumab”经过长期研发和临床试验，终于被美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准为老年痴呆症新药。(未来可能出售的药物名为Aduhelm)

这药有什么特别之处？还有其他药物研发方向值得关注吗？临床上有哪些治疗老年痴呆症的药物？

阿兹海默症的成因

阿尔茨海默病是一种大脑神经退行性疾病。目前学者认为，患者认知能力下降的主要原因可能是脑内淀粉样蛋白(a)的堆积。

老年痴呆症会降低患者的认知功能。图//ENVATO ELEMENTS除了主要致病因子A外，阿尔茨海默病的病因还包括最近在30-50%阿尔茨海默病患者大脑中发现的“异常积聚的Tau蛋白”[1]和“TDP-43蛋白积聚”[2][3]。

此外，阿尔茨海默病还受到家族遗传、脑部炎症[1]、高血糖和高胆固醇血症等慢性疾病的影响。

目前治疗阿兹海默症的药物与限制

阳明交通大学脑科学研究中心副教授郑汉若、中研院细胞与个体生物学研究所副研究员廖永峰解释说，目前批准的治疗阿尔茨海默病的药物只能“减缓部分患者精神功能的恶化”，不能阻止或逆转病程。

在服用老年痴呆症药物的初期，患者可以明显改善认知功能，但服药三到五年后，认知功能会急剧下降。

主要原因是目前FDA批准的四种老年痴呆症药物都是缓解症状，并不能完全阻止病情恶化。

目前所有治疗老年痴呆症的药物都只能缓解症状，不能完全治愈。图//ENVATO ELEMENTS为了突破这类药物的治疗瓶颈，各大药企和医学科研机构都在全力研发“疾病修饰药物”，通过阻断-淀粉样蛋白或tau蛋白等致病因子的神经毒性，阻止神经细胞凋亡，从而真正阻止疾病的进一步恶化，只有这样才有机会研发出可以治疗甚至预防AZ的药物。

新药 Aducanumab 的诞生

百健制药厂2016年的初步临床试验发现，Aducanumab能结合并清除淀粉样(a)，可能加强脑内小胶质细胞的功能，避免神经炎症，改善认知功能[4]后续结果令人期待。

中央研究院基因组学中心副研究员陈云如解释说，A的特点是它会从单体聚集聚合成毒性沉积物，沉积在神经细胞外会导致神经细胞死亡[1]。

A会从单体积累聚合成毒性沉积物，沉积在神经细胞外会导致神经细胞死亡。图//ENVATO ELEMENTS过去失败的A抗体药物，如礼来公司的“Solanezumab”，通过小鼠产生抗A淀粉蛋白单体的抗体，再通过基因工程将其转化为人抗体。虽然在第三期临床试验中可以减少A的积累，但未能显著改善或延缓患者的认知功能退化[4]。

抗体药物Aducanumab将特别受欢迎，因为它是通过从健康人的免疫细胞中筛选抗A沉积的抗体而直接获得的。与之前小鼠产生的抗体药物不同，它是一种对A沉积具有特异性的人类抗体。

副研究员廖永峰还补充道，Aducanumab是近二三十年来研发阿尔茨海默病药物过程中，首次发现药物可以直接显著改善受试者的精神功能[5]，改善的程度与脑内-淀粉样沉积物的下降呈正相关，这意味着Aducanumab的疗效是通过清除淀粉样沉积物来实现的

size-large">

这结果也同时支持「β-类澱粉蛋白」的确在阿兹海默症的致病机转中扮演一个非常重要的角色。

Aducanumab 峰迴路转的临床试验结果

Aducanumab 临床试验第一期结果是，给药组显示出前所未见的、改善认知功能退化的效果。然而后来的临床试验第三期却因看不出显着改善而一度停止。

百健药厂在 2016 年发表了 Aducanumab 于 164 例阿兹海默轻症患者的临床研究，指出依投药时间与剂量的多寡，Aducanumab 能减少患者脑中β-类澱粉蛋白并改善认知功能[4]。

之后 78 週的临床第三期期试验中，分为 EMERGE 与 ENGAGE 两组，2019 年初，因独立监管委员会的期中分析评估认为可能无法达到主要临床指标[6]，百健宣布停止试验。

然而同年十月因为加入更多数据，百健指出 EMERGE 组接受高剂量 Aducanumab 的患者，认知能力比接受安慰剂者好[7]。虽然 Aducanumab 在 ENGAGE 组整体中没有显着的改善效果，但採最高 Aducanumab 剂量时，对 ApoE4 基因型的阿兹海默轻症患者有疗效，他们的认知能力比接受安慰剂的好[8]。

因此，目前 Aducanumab 已被加速批准用于治疗阿兹海默症引起的「轻度认知障碍」及「早期失智症」，但日后仍需进行第四期临床试验，证明其临床成效。

新药为阿兹海默治疗带来更多可能

由于阿兹海默症的致病机转複杂，不同药物的作用机转皆不相同，郑菡若副教授认为，未来若有多种药物通过许可，可能会採取合併疗法。

中研院副研究员陈韵如也补充，加上每个病理特徵可能在不同的年纪出现[9]，将来的药物可能无法只控制单一因子，必须朝多目标研发药物，未来治疗方向亦需将病人细分成不同的阶段及种类，全方面依病人基因型[10]及病理特徵来考虑调控的方法。

廖永丰副研究员根据 Jeffrey Cummings 及几位在克利夫兰临床医学研究中心（Cleveland Clinic）的阿兹海默症专家合着的一篇论文中指出，从临床试验注册网站 ClinicalTrials.gov 截至 2020 年 2 月 27 日止的统计资料显示，目前仍然有 121 种阿兹海默症的候选药物在人体临床试验的阶段[11]。

有 17 种属于缓解病程的药物已进入到临床试验的第三期，其中占大宗的是属于抑制 β-类澱粉蛋白毒性的药物，有 6 种。其它 11 种不同药理机转的药物也已顺利进入第三期试验，代表抗 Tau 蛋白[12] 沈积的药物、抗神经发炎反应的药物、提升能量代谢活性的药物、以及活化神经传导提供神经保护效果的药物，都将有机会在未来五年内被证实对阿兹海默症的疗效。

若分析临床第一、第二期试验阶段的药物之药理机转，的确可看出过去五年来开发阿兹海默症药物的重点已从抑制 β-类澱粉蛋白神经毒性，转移到其它致病机转上，这些非 β-类澱粉蛋白致病机转的药物已占近八成的比例。

这个趋势也反映，近年来转译医学及临床研究对阿兹海默症致病机转的结论，都指向 Tau 蛋白沈积的神经毒性、异常的神经发炎反应、能量代谢的失恆、以及神经传导的缺陷，可能在阿兹海默症致病机转的不同阶段，与 β-类澱粉蛋白的神经毒性以协同作用或独立作用，加速阿兹海默症的病程。

所以持续开发这些「非 β-类澱粉蛋白致病机转」的药物，将可能达到阿兹海默症个人化精準医疗的目标。

回过头来，Aducanumab 开发成功的经验，也带动了各大药厂持续投注可观的资源，继续推动阿兹海默症新药研发。

近期也终于有其它成功的临床试验结果，包括罗氏药厂（Roche）的「Gantenerumab」及卫采药厂（Eisai）的「BAN2401」，两个抗体药物都可以有效减低阿兹海默症轻症患者或无症状者脑部β-类澱粉蛋白沈积物的堆积量。

这也说明 Aducanumab 在阿兹海默症药物开发的历史意义，可以审慎乐观地期望未来阿兹海默症药物开发的前景，也可实质鼓舞阿兹海默症患者及照护者。

注释

• [1] Pomara, N. & Sidtis, J.J. (2010). “Alzheimer’s disease.” N Engl J Med 362(19), 1844; author reply 1844-5.
• [2] Josephs, K.A. et al. (2014). “Staging TDP-43 pathology in Alzheimer’s disease.”Acta neuropathologica,127(3), 441-450.
• [3] Shih, Y.H. et al. (2020).“TDP-43 interacts with amyloid-beta, inhibits fibrillization, and worsens pathology in a model of Alzheimer’s disease.”Nature communications, 11(1), 1-17.
• [4] Sevigny, Jeff, et al. (2016). The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.Nature,537(7618), 50-56.
• [5] 编注：这里的心智功能，是指包含语文能力、记忆能力、空间辨识能力，以及思觉感官功能。
• [6] 编注：此主要临床指标依照临床失智评估量表(Clinical Dementia Rating-Sum of the Boxes, CDR-SB)，量化阿兹海默症患者的认知功能以及药物治疗成效，并据此支持法规审查核准上市。
• [7] Knopman, David S., et al. (2019). Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen.Alzheimer’s Dement.2020;1-6.
• [8] Massie, Tristan. (2020)BLA 761178 Statistical Review Aducanumab inAlzheimer’s.
• [9] Jack, C.R., Jr. et al. (2013). “Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers.”The Lancet Neurology, 12(2), 207-216.
• [10] 编注：基因型是指生物体中所有遗传讯息的集合。基因型的相关研究可以帮助诊断遗传疾病、鉴定亲缘关係、预测得到疾病的风险等。
• [11] Cummings, J., Lee, G., Ritter, A., Sabbagh, M., & Zhong, K. (2020). “Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020.”Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions,6(1), e12050.
• [12] 编注：正常的Tau蛋白（tau protein）能协助维持神经元功能的完整，不正常磷酸化的tau蛋白会形成神经纤维缠结（neurofibrillary tangles），破坏细胞的维生运输系统，使细胞死亡，促使阿兹海默症发生及恶化。

其它参考文献

• Alzheimer’s Disease International. (2021).“About Alzheimer’s & Dementia.”Retreval Date: 2021/2/5
• Sevigny, J. et al. (2016). “The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.”Nature,537(7618), 50-56.
• Long, J. M., & Holtzman, D. M. (2019). Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies.Cell,179(2), 312-339.
• Linse, Sara, et al. (2020). Kinetic fingerprints differentiate the mechanisms of action of anti-Aβ antibodies.Nature Structural & Molecular Biology,27(12), 1125-1133.
• Uhlmann, Ruth E., et al. (2020). Acute targeting of pre-amyloid seeds in transgenic mice reduces Alzheimer-like pathology later in life.Nature Neuroscience,23(12), 1580-1588.

相关资料

1. Holly Else (2020). “The science events to watch for in 2021”Nature News, December 22.
2. 陈祈典（2020）〈阿兹海默症新药前景未卜〉，工商时报，11月30日。
3. Aducanumab 前期试验报告：Sevigny, Jeff, et al. (2016).“The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.”Nature,7618: 50-56.
4. Aducanumab 试验第三期分为 Emerge 与 Engage 两组，分别招募了 1,600 位 50 岁至 85 岁的患者，与对照组比较静脉注射低、高剂量 Aducanumab 的结果。

• 台湾杰出女科学家系列专访，持续更新中！