早在2021年初，英国就判断出新型冠状病毒疾病//新冠肺炎疫苗的保护力会随着时间的推移而下降，第三次加强是不可避免的，所以很早就启动了研究(COV-加强)。最后，研究结果发表在《柳叶刀The Lancet》年12月刊上[1]。
从抗体和细胞反应来看，第三剂mRNA疫苗是更好的选择。
科学家招募了2878名志愿者，他们都接种了两剂AZ疫苗或两剂辉瑞-BNT疫苗(这项研究不包括前两剂混合使用，或两剂都接种了Mardner)。
受试者被分成若干组，每组约100人(人数很少，所以证据力可能略弱)，每组第三剂为各种候选疫苗(表1)。接种第三剂疫苗后，检测可在体内识别病毒刺突蛋白的抗刺突抗体的滴度和血液中与刺突蛋白反应的单核细胞的比例，以确定第三剂疫苗(抗体，细胞免疫)的效果。
技术内容AZ疫苗(ChAdOx-nCov19)缺陷型黑猩猩腺病毒载体疫苗、能表达acanthin的病毒颗粒NVX-CoV2373(美国nova VAX)51010含acanthin纳米颗粒5g acan thin纳米颗粒50 g基质-M1佐剂辉瑞-BNT疫苗(BNT162b2)能表达acanthin mRNA疫苗30g mrnavla 2001(法国Valneva)完全、灭活和死亡的新型冠状病毒病毒33个抗原单位和1 mg CpG佐剂焦生COV2.S)缺陷型人腺病毒载体疫苗，表达棘突蛋白5 1010病毒颗粒的Mardner疫苗(mRNA1273)，表达棘突蛋白的mRNACVnCoV(德国Curevac公司)100 g mRNA疫苗。由于三期试验失败，于2021年10月撤回开发)
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前两剂都是AZ疫苗的话……
直接来看结果吧！
图 1 是 69 岁以下，且第 1、2 剂都接种 AZ 疫苗。接种第 3 剂的抗体和免疫细胞变化；图 2 是相同条件，但受试者 70 岁以上。
从图 1 可看出，以抗体效价而言，第 3 剂最佳的选择应该是 mRNA 疫苗。第 3 剂选莫德纳疫苗，可提升抗体约 34 倍，而选辉瑞-BNT 疫苗，可提升约 24 倍。若选 Novavax 疫苗为第 3 剂，抗体约增加 10 倍 [注1]。再其次是腺病毒载体类型，AZ 疫苗仅 3.6 倍，娇生疫苗约 5 倍。效果最弱的是法药厂所製的灭活疫苗，仅能提高抗体约 2 倍。
而以活化免疫细胞的能力而言，第 3 剂最佳的选择仍是 mRNA 疫苗。第 3 剂的莫德纳疫苗，可活化约 6 倍的免疫细胞，而辉瑞-BNT 疫苗约 4 倍。Novavax 和娇生疫苗都大约 4 倍 [注1]。
而第 3 剂再选择相同厂牌－AZ 疫苗的话，几乎对活化免疫细胞没有帮助（仅 1.4 倍，研究团队设定至少要 1.75 倍，临床上才有帮助）；而灭活疫苗也几乎没有提升效果。
70 岁以上的结果和 69 岁以下的相似，请参考图 2。
因此对台湾人而言，若前两剂都打 AZ 疫苗，其第 3 剂的较佳选择，应是 mRNA 疫苗。
前两剂都是BNT疫苗的话……
图 3 是 69 岁以下，且第 1、2 剂都接种辉瑞-BNT 疫苗。接种第 3 剂的抗体和免疫细胞变化；图 4 是相同条件，但受试者 70 岁以上。
从图 3 中可看出，以抗体效价而言，第 3 剂最佳的选择应是 mRNA 疫苗。第 3 剂打莫德纳疫苗，可提升约 13 倍的抗体，若打辉瑞-BNT 疫苗，可提升约 7 倍抗体。若选择 Novavax 疫苗为第 3 剂，抗体约增加 4.5 倍 [注1]。腺病毒载体疫苗和 Novavax 的效果相似，AZ 疫苗增加约 4 倍，娇生疫苗约 5 倍。灭活疫苗则几乎没有帮助。
而以活化免疫细胞的能力而言，第 3 剂最佳的选择仍是 mRNA 疫苗。第 3 剂莫德纳疫苗，可活化约 5 倍的免疫细胞，辉瑞-BNT 疫苗则约 3 倍。Novavax 疫苗、AZ 疫苗、娇生疫苗为第 3 剂，活化细胞的能力大约都是 2 倍 [注1]。而灭活疫苗仍几乎没有提升效果。
70 岁以上的结果和 69 岁以下的相似，请参考图 4。
因此对台湾人而言，若前两剂都打辉瑞-BNT 疫苗，其第 3 剂的较佳选择，应是 mRNA 疫苗。但倘若供货不及等意外出现，第 3 剂选择 AZ 疫苗，亦可帮助提升体内抗体和唤醒免疫细胞。
施打第 3 剂后有哪些不良反应？
所有第 3 剂疫苗，在接种后 7 天内的不良反应比例都相似，疲劳和头痛是最常见的全身反应。而年轻族群的不适感比年长者严重。
前两剂都是 AZ 疫苗者，第 3 剂选莫德纳或娇生，产生不适感的比例似乎较多。而前两剂都是辉瑞-BNT 疫苗者，第 3 剂选莫德纳、或 AZ、或娇生、或 CureVac，产生不适感的比例似乎较多。换言之，莫德纳疫苗是不良反应最普遍发生的疫苗。
这是首份第 3 剂混打的临床试验报告，初步看来，第 3 剂採用 mRNA 疫苗，可能是较佳的选择。
保持冷静，继续前进。Keep Calm and Carry On.
注 1：请注意，儘管 Novavax 和高端疫苗皆属蛋白质疫苗，但两者技术细节不同，不可直接推论第3剂选高端疫苗亦有相同结果。
参考文献
- Alasdair P S Munro, Leila Janani, et. al. (2021) Safety and immunogenicity of seven COVID-19 vaccines as a third dose (booster) following two doses of ChAdOx1 nCov-19 or BNT162b2 in the UK (COV-BOOST): a blinded, multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet. DOI：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02717-3
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