本文转载自诺贝尔化学奖系列，原文为《【2021诺贝尔化学奖】他们的工具带给了建构分子的革命性发展》。
译者/曹|他在德克萨斯A & amp美国m大学，现就读于日本Raya公司。译者/蔡云明|台大化学系荣誉教授
他们的工具带给了建构分子的革命性发展
化学家可以通过连接许多小的化学块来创造新的分子，但很难控制这些看不见的物质，并按照所需的方式进行组合。班明杰李斯特和大卫麦克米伦获得了2021年诺贝尔化学奖，以表彰他们开发了一种新的巧妙的构建分子的工具：有机催化。它的用途包括开发新药和使化学更加环保。
许多行业和研究领域都依赖于化学家构建新功能分子的能力，这些分子可以是任何捕捉光线或在太阳能电池中储存能量的物质，也可以是制造轻便跑鞋或抑制体内疾病进展的分子。
但是，如果把大自然制造化学物质的能力和我们自己的能力相比，那么我们就像被困在石器时代很久了。自然界的进化产生了不可思议的特殊工具——酶(或酵素)，它们被用来构建赋予生命形式的各种形状、颜色和功能的分子化合物。起初，化学家们在分离这些化学杰作时，只能怀着崇敬的心情看着它们。他们自己的分子构造工具箱里的锤子和凿子都很钝，不可靠，所以当他们试图复制自然的产物时，往往最终会产生许多不想要的副产品。
图/诺贝尔奖官网
精细化学的新工具
化学家们添加到工具箱中的每一个新工具都逐渐提高了他们分子构建的准确性。但是慢慢地，化学确实从石头上使用的凿子发展出许多精细的技术。这对人类有很大的帮助，其中一些工具获得了诺贝尔化学奖。
这项获得2021年诺贝尔化学奖的发现，将分子的构造提升到了一个新的高度。不仅让化学更加环保，也让不对称分子更容易制造。在构建化学分子的过程中，经常会出现可以形成两种分子——的情况。就像我们的手一样，——是彼此的镜像。尤其是在制造药物的时候，化学家往往希望只得到这两面镜子中的一面，但是很难找到有效的方法做到这一点。李斯特和麦克米兰为此开发的概念——简单而优秀。其实很多人都在想，为什么我们没有早点想到。
真的，为什么？这不是一个容易回答的问题，但在我们尝试之前，我们需要快速回顾一下历史。我们将对“催化”和“催化剂”这两个术语进行定义，为理解2021年诺贝尔化学奖打下基础。
许多分子有两种异构体，其中一种是另一种的镜像，它们对身体的影响往往完全不同。例如，柠檬烯分子的一个版本有柠檬味，而它的镜像闻起来像橙子。图/诺贝尔奖官网
催化剂加速化学反应
在19世纪，当化学家们开始探索不同化学物质相互反应的方式时，他们有了一些奇怪的发现。例如，如果他们将银放入含有过氧化氢(H2O2)的烧杯中，过氧化氢会突然开始分解为水(H2O)和氧气(O2)。但是，触发这一过程的银似乎根本不会受到反应的影响。同样，从发芽的谷物中获得的一种物质可以将淀粉分解成葡萄糖。
1835年，著名的瑞典化学家雅各布吉利斯开始注意到这些规则。在瑞典皇家科学院的年度报告中，他在描述物理学和化学的最新进展时，写到了一种可以“产生化学活动”的新“力”。他举了几个例子，其中只要有某种物质，就可以发生化学反应，并指出这种现象似乎比以前认识的要普遍得多。他认为这种物质具有“催化力”，并将这种现象称为“催化作用”。
催化剂产生塑胶、香水和美味的食物
自贝吉利斯时代起，化学家们就流过大量的汗水。他们发现了许多种催化剂，可以分解分子或将分子连接在一起。由于这些催化剂，他们现在可以开发成千上万种用于我们日常生活的不同物质，如药物、塑料、香水和食品调味剂。事实上，据估计有35%的世界GDP在某种程度上涉及到化学催化。
原则上，公元2000年以前发现的所有催化剂都属于以下两类之一：它们要么是金属，要么是酶。金属通常是极好的催化剂，因为它们在化学反应中具有暂时保持电子或向其他分子提供电子的特殊能力。这有助于松开分子中原子之间的键，从而使其非常普遍。
强的键结可以被打破，形成新的键结。
然而，一些金属催化剂的问题是它们对氧气和水非常敏感。因此，要使这些试剂正常运作，它们需要一个无氧和无湿气的环境，而这在大规模的产业界很难实现。此外，许多金属催化剂都是重金属，可能对环境有害。
生命的催化剂以惊人的精确度运作
第二种形式的催化剂属于一些称为酵素（或酶）的蛋白质。所有的生物都具有数以千计的不同酵素，来驱动生命所必需的化学反应。其中有许多酵素是不对称催化方面的专家，原则上，总是只生成两个可能的镜像中的一个。它们也并肩工作；当一个酵素完成反应时，另一个就会接管。通过这种方式，它们能以惊人的準确度建构複杂的分子，例如胆固醇、叶绿素或称为番木虌硷（strychnine）的毒素，它是我们知道的分子中最複杂的物质之一（我们将回到这一点）。
由于酶是如此有效的催化剂，1990 年代的研究人员试图开发新的酵素变体，以驱动人类所需的化学反应。一个致力于此领域的，是总部设在美国加利福尼亚州南部的斯克里普斯（Scripps）研究所中，由已故的巴尔巴斯三世（Carlos F. Barbas III）所领导的研究小组。李斯特在巴尔巴斯的研究小组中获得了博士后研究员的职位，此时一个绝妙的想法诞生了，从而导致今年诺贝尔化学奖其中的一项发现。
李斯特跨出了盒外来思考
李斯特在研究催化抗体（catalytic antibodies）。通常情况下，抗体会附着在外来病毒或我们体内的细菌之上，但斯克里普斯的研究人员重新设计了它们，使得它们反而可以驱动化学反应。
在研究催化抗体期间，李斯特开始思考酵素实际上是如何的运作。它们通常是由数百个胺基酸所构成的巨大分子，除了这些胺基酸，很大一部分的酵素也含有能帮助驱动化学反应的金属。但是 —— 这就是重点 —— 许多酵素在没有金属帮助的情况下，也能催化化学反应。此外，反应只是由酶中的一个或几个单独的胺基酸所驱动的。李斯特跳脱出盒外所问的问题是：胺基酸是否必须是酶的一部分才能催化一个化学反应？或者一个单独的胺基酸或其它类似的简单分子，是否也可以达成同样的工作？
产生具有革命性的结果
他知道 1970 年代初就有人研究过，用一种名为脯胺酸的胺基酸作为催化剂 —— 但那是 25 多年前的事了。当然，如果脯胺酸真的是一种有效的催化剂，当然有人会继续研究它吧。
这或多或少是李斯特的想法；他认为没有人继续研究这一现像的原因，是发现效果不是特别好。 在没有任何真正的期待下，他测试了脯胺酸是否可以催化一种「醛醇反应」（aldol reaction），将其中来自两个不同分子的碳原子结合在一起。这只是一个简单的尝试，但令人惊讶的是，它立即奏效。
李斯特确定了自己的未来
通过他的实验，李斯特不仅证明了脯胺酸是一种有效的催化剂，而且还认为这种胺基酸可以驱动不对称催化反应。在两个可能的镜像产物中，其中的一个比另一个更易生成。
与之前测试脯胺酸作为催化剂的研究人员不同，李斯特了解它可能具有的巨大潜力。与金属和酵素相比，脯胺酸是一个化学家梦幻的工具。它是一种非常简单、廉价且环保的分子。当他在 2000 年 2 月发表他的发现时，李斯特将使用有机分子进行的不对称催化，描述为一个具有很多机会的新颖概念：＂这些催化剂的设计和筛选是我们未来的目标之一＂。
不过他并不孤单，在加利福尼亚北部的一个实验室里，麦克米兰也在朝着同样的目标努力。
麦克米兰将敏感的金属抛诸脑后
两年前，麦克米兰刚从哈佛搬到加州大学伯克莱分校。他在哈佛曾致力于改善使用金属的不对称催化反应，那是一个受到许多研究人员关注的领域，但麦克米兰注意到，为何研究人员开发的催化剂在工业界却很少使用？他开始思考原因，并认为那是因为敏感的金属使用起来很困难，而且太贵了。一些金属催化剂所要求的无氧无湿气的条件，在实验室中运作相对简单，但要在这种条件下进行大规模工业製造是很複杂的。
他的结论是，如果要让他正在开发的化学工具有用，他需要一个新的思维。所以，当他搬到伯克莱时，他把金属抛在脑后。
开发了一种型式更简单的催化剂
取而代之，麦克米兰开始设计简单的有机分子 —— 就像金属一样 —— 可以暂时提供或容纳电子。在这里，我们需要定义什么是「有机分子」 —— 简而言之，那是建构所有生物的分子。他们拥有一个稳定的碳原子骨架，各种活性化学基团可附着在这个碳骨架上，它们通常含有氧、氮、硫或磷。
因此，有机分子是由简单而常见的元素组成，但是，取决于它们是如何组合在一起的，它们可以具有複杂的性质。麦克米兰的化学知识使得他认为，若要用有机分子来催化他感兴趣的反应，它需要能够形成一个「亚胺离子」（iminium ion），这个离子包含了一个氮原子，而且对电子具有天生的亲和力。
他选择了几种具有正确特性的有机分子，然后测试了它们驱动狄耳士－阿德尔（Diels－Alder）反应的能力，化学家用这个反应来建构碳原子环。正如他所期盼并相信的那样，它们运作得非常出色。其中的一些有机分子，在不对称催化方面的表现也很突出。在两个可能的镜像产物中，其中一个佔了 90% 以上。
麦克米兰创造了有机催化一词
当麦克米兰準备发表他的结果时，他意识到自己发现的催化概念需要一个名字。事实上，研究人员虽早已成功地使用有机小分子催化化学反应，但这些都是个别单独的例子，没有人意识到这种方法可以被推广。
麦克米兰希望找到一个术语来描述这个新方法，如此一来其他研究人员就能够理解，尚有更多有机催化剂仍未被发现。他的选择是「有机催化」（organocatalysis）。
于 2000 年 1 月，就在李斯特发表他的发现之前，麦克米兰送出了他在科学期刊上发表的原稿。文章中的引言写着：
＂在此，我们介绍了一种新的有机催化策略，而我们预计这个新策略将适用于一系列的不对称转化。＂
有机催化应用的蓬勃发展
李斯特和麦克米兰各自独立地发现了一个全新的催化概念。从 2000 年至今，此领域的发展几乎可以比拟为淘金热，其中李斯特和麦克米兰保持着领先地位。他们设计了大量廉价且稳定的有机催化剂，可用于驱动各式各样的化学反应。
有机催化剂不仅一般由简单分子组成，在某些情况下 —— 就像自然界的酵素一样 —— 它们可以在输送带上工作。以前，在化学生产过程中，需要对每个中间产物进行分离和纯化，否则副产物的量会太多，这导致了在化学合成的每个步骤中都会有一些物质损失。
有机催化剂的宽容度则比较高，因为相对而言，合成过程中的几个步骤可以连续进行，这称为串级反应（cascade reaction），可以减少许多化学合成中的浪费。
番木虌硷的合成效率提高了 7,000 倍
一个有机催化使分子建构更有效率的例子，是合成天然且极其複杂的番木虌硷分子。许多人会从谋杀案件小说女王阿加莎・克莉丝蒂（Agatha Christie）的书中认出番木虌硷。然而，对于化学家来说，番木虌硷的合成就像一个魔术方块：一个步骤越少越好的挑战。
在 1952 年首次合成出番木虌硷时，需要经过 29 种不同的化学反应步骤，只有 0.0009% 的起始物被转换成产物，剩下的都浪费掉了。
到了 2011 年，研究人员能够使用有机催化和串级反应，在仅仅 12 个步骤中建构番木虌硷分子，生产过程的效率提高了 7,000 倍。
有机催化在药物生产中最为重要
有机催化对经常需要不对称催化的药物研究产生了重大影响。在化学家可以进行不对称催化之前，许多药物分子都含有两个镜像的异构物。其中一个是有活性的，而另一个可能有时会产生不良的影响。一个灾难性的例子是 1960 年代的沙利多迈（thalidomide）丑闻，沙利多迈药物分子的一个镜像，导致数千个发育中的人类胚胎产生严重畸形。
使用有机催化，研究人员现在可以相对简单地製造大量不同的不对称分子。例如，他们能以人工方式来合成具有治疗潜力的物质，否则就只能从稀有植物或深海生物中，分离出微量的相同分子进行研究。
在製药公司，这种方法还用于简化已知药物的生产。这方面的例子包括用于治疗焦虑和抑郁的帕罗西汀（paroxetine），以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物克流感（oseltamivir）。
简单的构想往往是最难设想的
我们可以很简单地举出数千个如何使用有机催化的例子 —— 但为什么没有人更早提出这种简单、绿色且廉价的非对称催化概念？这个问题有很多答案，其中一个是简单的构想往往是最难设想的。我们的观点被这个世界应该运作的模式，先入为主且强烈地遮蔽了，例如只有金属或酵素才能驱动化学反应的想法。李斯特和麦克米兰成功地打破了这些先入为主的想法，找到了困扰化学家数十年问题的巧妙解方。因此，有机催化剂才能够 —— 在此时此刻 —— 为人类带来莫大的裨益。
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