6月16日，德国CureVac制药有限公司发布新闻稿，宣布其研发的新冠肺炎疫苗(CVnCoV)失败：三期试验中期分析中保护力仅为47%，低于世界卫生组织(WHO)50%的低标准。最后分析的保护力只有48%。
为什么辉瑞(BNT)和马德纳(Moderna)的mRNA疫苗都如此成功，而CureVac却令人失望？
CureVac为什么会失败？图//envato elements
mRNA 疫苗有什么特别？
在新冠肺炎之前，疫苗只能由全病毒或病毒蛋白制成[1]，而mRNA疫苗是一个非常特殊且具有突破性的概念，具有前人所缺乏的优势：
研发过程迅速、灵活
mRNA的过程不需要细胞培养等复杂的步骤。只要知道了病毒的基因序列，就可以开始研发了。去年1月(2020年)，新冠肺炎(新型冠状病毒)的基因上传25天后，马德纳制造出了第一个mRNA疫苗。速度和灵活性远远优于传统疫苗。
00-1010在各种疫苗技术中，mRNA疫苗非常接近自然感染。它能在细胞表面和体液上产生病毒蛋白，同时激活抗体和T细胞。与蛋白、死病毒疫苗等其他疫苗技术相比，mRNA疫苗理论上可以更全面地诱导免疫[2]。
同时，mRNA疫苗还具有“无需佐剂”、“人工培养病原体难以攻克的疾病”等传统技术难以企及的优势。
MRNA疫苗有许多强大的优势。图//envato elements以下是mRNA疫苗注射后发挥作用的步骤[1][3][4]:
当将mRNA疫苗注射到肌肉中时，局部组织会出现炎症。mRNA疫苗的成分进入体内后，根据细胞的不同会有不同的反应：肌肉和纤维细胞吸收含有mRNA的脂质纳米粒(LNPs)，单核细胞(巨噬细胞激活前)和树突状细胞赶赴现场。被吸收的脂质纳米颗粒部分循环到淋巴结，并被其中的细胞捕获。被吸收的脂质纳米粒被细胞吞噬后，所含的mRNA逃逸并进入细胞质。将细胞的外来mRNA误认为自己的mRNA，翻译了spinosin。这些脊髓蛋白出现在细胞膜表面并分泌到体液中。T细胞等淋巴细胞被多杀菌素激活，进而激活整个免疫系统。话说回来，辉瑞和马德纳的mRNA疫苗已经震惊世界，保护率超过90%。所以CureVac，同样的mRNA疫苗，彻底失败了，发生了什么？
模仿自然感染，同时活化体液、细胞免疫
CureVac的新闻稿将失败归咎于突变体。然而，一些研究人员不同意这种说法，因为另外两种mRNA疫苗对突变株的抵抗能力相当好。辉瑞疫苗对变异体(B.1.1.7，俗称英国变异体)有92%的疗效，对变异体(B.1.617. 2，俗称印度变异体)有83%的保护作用[5，6]。
因此，一些科学家认为问题出在疫苗本身。
宾夕法尼亚大学的Drew Weissman认为CureVac的RNA碱基没有经过修饰，因此细胞可以将疫苗中的mRNA识别为异物，从而引起炎症等免疫反应，让mRNA快速分解，从而削弱CureVac的作用[5，6]。
BNT疫苗能有效对抗变异菌株。图//美国国防部长，CC2.0上世纪末，科学家发现细胞可以识别外来mRNA并快速分解，导致没有持久的mRNA疗法，于是研究了很多方法试图克服。最常见的策略如下：
00-1010 Drew weismann和Katalin Karik专注于“欺骗”。他们模仿细胞中天然RNA(如tRNA)的特性，在2005年开发出了替换RNA碱基的技术。用伪尿嘧啶(M1m1，N1-甲基假尿苷)代替尿嘧啶，有机会欺骗细胞认为mRNA是自身机体的成分，从而减少人体对mRNA疫苗的排斥[7]。
lass="wp-block-image size-large">
如下图，动物实验也证实，将 mRNA 的 U 换成 m1Ψ，能大幅地减缓 mRNA 的分解速率，提高疫苗的成功率。
此技术被辉瑞、Moderna採用，很可能也是其疫苗成功的关键。
策略2：各种方法优化mRNA硷基序列
而 CureVac 的策略偏重在「优化」，寻找各式各样可延长 mRNA 寿命、提高转录效率的手段，如：「优化非翻译区」和「优化硷基序列」 [3, 8, 9]。
「优化非翻译区」是指在 mRNA 中「不会被转译成蛋白质的区块」（如：5’ UTR），引入能增强转译效益的序列。而「优化硷基序列」是指在「不改变转译后胺基酸」序列的前题下，调整 AGUC 硷基的比例（如：减少 U 比例、增加 GC 比例） [8-10]。
CureVac 累积了非常多不同物种、不同蛋白质的 mRNA 资料，在设计疫苗时，希望藉此客制化地调整 mRNA、设计出较不易被细胞辨认、分解的 mRNA。
由一期试验结果，推测失败的可能原因
那么 CureVac 失败的可能原因是什么呢？有人认为「未修饰的 mRNA」引起发炎、分解疫苗；也有人认为是「剂量不足」 [5, 6]。
我认为这两个论点都正确，很可能互为因果。可能是疫苗成分「被判定为外来物」，导致 mRNA 分解过快、疫苗失败。同时当疫苗成分被判定为外来物，也会引起严重发炎反应、无法再提高剂量而导致「剂量不足」，在此情况下，产生的保护力难以和另两支 mRNA 疫苗比肩。
mRNA疫苗设计策略简单比较[2]
| 各项比较＼疫苗 | 辉瑞 | 莫德纳 | CureVac |
|---|---|---|---|
| 对抗分解策略 | 替换尿嘧啶为伪尿嘧啶 | 替换尿嘧啶为伪尿嘧啶 | 优化非翻译区和硷基序列 |
| 剂量 (μg) | 30 | 100 | 12 |
| 保护力(%) | 94 | 94 | 47 |
下图为该疫苗一期试验中，受试者不良反应结果 [11]。图中可发现，最高剂量、也是三期试验採用的 12μg 组别，出现全身性不良反应，如：发烧、疲劳、头痛⋯⋯的比例有 100%，也就是「所有人都感到不舒服」。而「中等」和「严重」的比例也很高，超过九成的受试者感到「超过轻微程度的不舒服」。
从 CureVac 一期试验可判断，12μg 产生的不适感，应该颇为惊人。此结果也间接支持德鲁・魏斯曼教授的观点 ：CureVac 的 RNA 硷基未做任何修饰，因此细胞认出 mRNA 为外来物、引起发炎、快速分解。
CureVac失败替免疫桥接研究打上问号
我国食品药物管理署在 6 月 10 日公布了国产 COVID-19 疫苗的紧急使用授权标準，将以「抗体中和病毒效价」做为评估国产疫苗的疗效。换言之，食药署倾向认定「抗体中和病毒效＝疫苗保护效力」 [12]。
但 CureVac 的失败，恐怕替食药署敲了一记警钟。
而一篇有关免疫桥接研究的重要研究，5月发表在《Nature Medicine》，研究团队也假设「抗体中和病毒效价＝疫苗保护效力」。他们使用七种疫苗的中和抗体效价、三期试验保护力进行计算，获得两者之间关係的模型，该模型的预测能力，在后来的某些疫苗有得到某种程度的验证。
-
内容来源网络，如有侵权，联系删除，本文地址：https://www.230890.com/zhan/188409.html
