基因剪刀CRISPR:最初被发现并命名为—— 《破解基因码的人》的故事

作者/沃尔特伊萨克森译者/麦惠芬《解密遗传密码》是《贾伯斯传》和《达文西传》作者——沃尔特伊萨克森的最新力作，以CRISPR技术的发明者詹妮弗唐纳(Jennifer Donner)为主角贯穿全书。书中的章节巧妙地将遗传学和基因组计划的发展嵌入到主角詹妮弗唐纳的学习经历和职业生涯中。

石诺拉在日本大阪大学读书时，博士论文就有大肠杆菌基因的测序。当时是1986年，基因测序还是一个费力又令人沮丧的过程，但他最终确定了组成目标基因的1038组DNA碱基对。在次年发表的一篇关于基因研究的长篇论文的最后一段，他提到了一个他认为并不重要到可以在论文摘要中提及的异常现象。

E.大肠杆菌放大1000倍。图//维基百科“我们发现了一个不寻常的结构，”他写道。“29个核苷酸中有5个高度同源序列，直接以重复模式排列。换句话说，他发现DNA中有五个相同的片段。这些相同的片段，每个都有29对碱基的长度，夹在看似正常的DNA序列之间。他称这些片段为“间隔”。这些成簇的重复序列是什么，石野完全不知所措。他在这篇论文的最后一行写道，“这些序列在生物学中的重要性目前未知。”他没有继续研究这个问题。

第一个阐明这种重复序列功能的研究人员是西班牙地中海沿岸阿利坎特大学的学生弗朗西斯科莫吉卡。1990年，他开始了关于古生菌的博士论文。古菌和细菌一样，是一种没有细胞核的单细胞生物。他研究的古细菌在比海水咸10倍的盐池中如鱼得水。当对一些他认为可能解释这种细菌为什么喜欢盐的细胞内部分进行测序时，他发现14个相同的DNA序列以固定的间隔重复排列。这些重复的序列似乎呈现回文结构，这意味着无论从正面还是背面看，它们都是完全相同的。

弗朗西斯科莫吉卡。图片//曼纽尔卡斯特而莫伊卡的维基百科一开始以为自己把测序工作搞砸了。“我以为弄错了，因为在那个年代，测序是一项非常困难的工作，”他爽朗地笑着说。然而，在1992年，当他的数据反复显示这种规律间隔的重复时，他开始质疑以前是否有人发现过类似的现象。当时谷歌神还没有诞生，互联网索引还不存在，只能用一套学术论文索引的印刷品《现期期刊目次》(现刊)通过引文中出现的“重复”二字亲自查资料。这是一个世纪前的事了，当时网络出版物还很少。如果莫伊卡发现任何他认为有希望的列表，他必须去图书馆查找相关的期刊。最后，他找到了石野的论文。

石页研究的大肠杆菌与莫伊卡的古细菌有很大不同，所以当他知道他们两个都遇到了这种重复序列和间隔区时，他真的很惊讶。这一发现让莫伊卡相信，这一现象在生物学上一定有着非常重要的目的。在1995年发表的报告中，他和他的论文指导教授将这种现象称为“内聚重复序列”，他们推测这种现象可能与细胞复制有关。当然，他们的假设并不正确。

当莫伊卡结束了在盐湖城和牛津的短期博士后研究后，他于1997年回到了离他的出生地只有几英里的阿利坎特大学，并组织了一个研究团队来研究这些神秘的重复序列。很难获得资金。“他们告诉我不要再纠结于重复序列，因为生物体内有这么多种这样的现象，我发现的情况可能一点也不特殊，”他说。

但是他很清楚，细菌和古细菌的遗传物质非常少，所以这些生物不可能把那么多的遗传物质浪费在没有重要功能的序列上。他继续努力澄清这些集群和重复的目的。也许他们可以帮助塑造DNA结构，或者在形成蛋白质可以锁定的环时，他们可以提供什么样的帮助。这两个假设后来都被证明是错误的。

一群盐细菌。菌株NRC-1细胞，每个细胞长约5m。图//WIKIPEDIA

CRISPR 这个名字怎么来的？

当时，研究人员已经在20种不同的细菌和古细菌中发现了这些重复序列，人们给这种现象起了各种各样的名字。莫伊卡对论文指导教授强迫他接受的“衔接和重复”越来越不满意。这些序列有间隔，没有衔接。所以他重新使用了他的原名“短房”

隔重複序列」，或简称 SRSR。虽然这个名称更贴切，但是缩写后的字母无法以一个单词的形式发音，大家记不住。

莫伊卡一直都与荷兰乌特勒支大学（Utrecht University）同样在研究结核桿菌中这些序列的儒德．杰森（Ruud Jansen）通信往来。杰森称这些序列为「直接重複序列」，不过他也同意这种现象应该有一个更好的名字。

有天晚上，从自己实验室开车回家的路上，莫伊卡突然想出了 CRISPR 这个缩写后的名字，意思是「常间迴文重複序列丛集」。儘管不可能会有人记得这串突兀的措辞，但是缩写 CRISPR 的读音确实乾脆又清楚。再说，虽然 PR 读音所漏掉的母音「e」，为这个词彙增加了一层未来主义的光泽，但这个读音听起来还是给人一种友善而非恐惧的感觉。他回家后，询问妻子对这个名字的感觉。「听起来像是一个非常棒的狗狗名字，」她说，「CRISPR、CRISPR，来这里，乖狗狗！」莫伊卡大笑，并决定就是这个名字了。

2001 年 11 月 21 号，杰森在回覆莫伊卡有关名称建议的一封电子邮件中，就这么把这个名称给定了下来。「亲爱的法兰西斯，」他在电子邮件中写着，「CRISPR 这个缩写实在太棒了。我觉得拿掉任何一个字母都让这个名称变得没那么乾脆，所以我很喜欢这个活泼的 CRISPR，远胜于 SRSR 或 SPIDR。」

杰森在 2002 年 4 月所发表的论文中，更正式地认可了这个名字。他在那篇论文中，报告自己所发现的基因似乎与 CRISPR 有关。大部分拥有 CRISPR 现象的有机体，重複序列旁都会出现某一种编入了製造酵素指令的基因。他称这种酵素为「CRISPR 关联」酵素，简称 Cas 酵素。

——本文摘自《破解基因码的人：诺贝尔奖得主珍妮佛．道纳、基因编辑，以及人类的未来》/ 盖伊・莱施茨纳，2021 年 10 月，商周出版。

• 台湾杰出女科学家系列专访，持续更新中！