阿尔茨海默病(AD)又称老年痴呆,是一种中枢神经系统退行性疾病,具有潜伏性发病和慢性进行性病程,是老年痴呆最常见的类型。主要表现为进行性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变、语言障碍等神经精神症状,严重影响社会、职业和生活功能。AD的病因和发病机制尚未明确。特征性病理改变为淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑,tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结,以及伴有胶质细胞增生的神经元丢失。
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病理病因
,疾病可能是一组异质性疾病,它只在多种因素(包括生物和心理社会因素)的作用下发生。根据目前的研究,可能的因素和假说有30多种,如家族史、女性、头部损伤、文化程度低、甲状腺疾病、产妇生育年龄过高或过低、病毒感染等。以下因素与该病有关:[1]。
1.家庭历
大多数流行病学研究表明家族史是该病的危险因素。一些病人的家庭成员比普通人患同样的疾病更多。此外,还发现唐氏综合征的风险增加。进一步的遗传学研究证实,这种疾病可能是由常染色体显性基因引起的。最近,我们发现大脑中淀粉样蛋白的病理基因位于21号染色体上。可见痴呆与遗传有关。
唐氏综合征病(DS)也有类似的病理改变,成人发生DS的概率约为100%。已知DS致病基因位于21号染色体上,这引起了人们对DS遗传学研究的极大兴趣。然而,很难研究这种疾病的遗传学。大多数研究人员发现,家庭成员患这种疾病的风险率大约是普通人群的3-4倍。St.George-Hyslop等人(1989)回顾了该疾病的家庭研究数据,发现家庭成员患该疾病的风险为14.4%。3.8% ~ 13.9%的同胞。根据寿命统计分析,FAD一级亲属的风险率高达50%,而对照组仅为10%。这些数据支持了一些早发的FAD,这是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传。文献中有一个家族只有女性疾病,由于非常罕见,可以排除X连锁遗传,大多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。
目前已知的与AD相关的遗传位点至少有4个:早发性AD位点分别位于2l号染色体、14号染色体和1号染色体。对应的可能致病基因是APP、S182和STM-2。延迟性AD基因座位于19号染色体上,可能的致病基因是载脂蛋白E(APOE)。
2.一些身体疾病。
如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫等。已被研究为这种疾病的危险因素。有甲状腺功能减退病史的人相对风险较高。这种疾病在发病前有癫痫病史。偏头痛或严重头痛史与此病无关。很多研究发现,抑郁症的病史,尤其是老年抑郁症的病史,是本病的危险因素。最近的一项病例对照研究表明,除了抑郁症之外,精神分裂症和偏执型精神病等其他功能性精神障碍也与抑郁症有关。已被研究为疾病危险因素的化学物质包括重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药物等。铝的作用一直让人印象深刻,因为动物实验表明铝盐对学习和记忆有影响;流行病学研究表明,痴呆的患病率与饮用水中铝的含量有关。也许体内铝或硅等神经毒素的积累会加速衰老过程。
3.头部外伤。
头部外伤是指伴有意识障碍的头部外伤,脑外伤已被报道为本病的危险因素。临床和流行病学研究表明,严重的脑损伤可能是这种疾病的原因之一。
4.其他人
免疫系统进行性衰竭、解毒功能减弱和慢病毒感染,以及丧偶、独居、经济困难、生活动荡等社会心理因素都可能是诱发因素。
从10: 00到10: 10,疾病的发作
75岁)老人,少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多(女∶男为3∶1)。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。
第一阶段(1~3年)
为轻度痴呆期。表现为记忆减退,对近事遗忘突出;判断能力下降,病人不能对事件进行分析、思考、判断,难以处理复杂的问题;工作或家务劳动漫不经心,不能独立进行购物、经济事务等,社交困难;尽管仍能做些已熟悉的日常工作,但对新的事物却表现出茫然难解,情感淡漠,偶尔激惹,常有多疑;出现时间定向障碍,对所处的场所和人物能做出定向,对所处地理位置定向困难,复杂结构的视空间能力差;言语词汇少,命名困难。
第二阶段(2~10年)
为中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损,简单结构的视空间能力下降,时间、地点定向障碍;在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害;不能独立进行室外活动,在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助;计算不能;出现各种神经症状,可见失语、失用和失认;情感由淡漠变为急躁不安,常走动不停,可见尿失禁。
第三阶段(8~12年)
为重度痴呆期。患者已经完全依赖照护者,严重记忆力丧失,仅存片段的记忆;日常生活不能自理,大小便失禁,呈现缄默、肢体僵直,查体可见锥体束征阳性,有强握、摸索和吸吮等原始反射。最终昏迷,一般死于感染等并发症。
检查方法
1.神经心理学测验
简易精神量表(MMSE):内容简练,测定时间短,易被老人接受,是目前临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。该量表总分值数与文化教育程度有关,若文盲≤17分;小学程度≤20分;中学程度≤22分;大学程度≤23分,则说明存在认知功能损害。应进一步进行详细神经心理学测验包括记忆力、执行功能、语言、运用和视空间能力等各项认知功能的评估。如AD评定量表认知部分(ADAS-cog)是一个包含11个项目的认知能力成套测验,专门用于检测AD严重程度的变化,但主要用于临床试验。
日常生活能力评估:如日常生活能力评估(ADL)量表可用于评定患者日常生活功能损害程度。该量表内容有两部分:一是躯体生活自理能力量表,即测定病人照顾自己生活的能力(如穿衣、脱衣、梳头和刷牙等);二是工具使用能力量表,即测定病人使用日常生活工具的能力(如打电话、乘公共汽车、自己做饭等)。后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。
行为和精神症状(BPSD)的评估:包括阿尔茨海默病行为病理评定量表(BEHAVE-AD)、神经精神症状问卷(NPI)和Cohen-Mansfield激越问卷(CMAI)等,常需要根据知情者提供的信息基线评测,不仅发现症状的有无,还能够评价症状频率、严重程度、对照料者造成的负担,重复评估还能监测治疗效果。Cornell痴呆抑郁量表(CSDD)侧重评价痴呆的激越和抑郁表现,15项老年抑郁量表可用于AD抑郁症状评价。而CSDD灵敏度和特异性更高,但与痴呆的严重程度无关。
2.血液学检查
主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致痴呆。包括血常规、血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺素等指标。对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学检查。
3.神经影像学检查
结构影像学:用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现。
头CT(薄层扫描)和MRI(冠状位)检查,可显示脑皮质萎缩明显,特别是海马及内侧颞叶,支持AD的临床诊断。与CT相比,MRI对检测皮质下血管改变(例如关键部位梗死)和提示有特殊疾病(如多发性硬化、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、朊蛋白病、额颞叶痴呆等)的改变更敏感。
功能性神经影像:如正电子扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可提高痴呆诊断可信度。
18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描(18FDG-PET)可显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低,揭示AD的特异性异常改变。AD晚期可见额叶代谢减低。18FDG-PET对AD病理学诊断的灵敏度为93%,特异性为63%,已成为一种实用性较强的工具,尤其适用于AD与其他痴呆的鉴别诊断。
淀粉样蛋白PET成像是一项非常有前景的技术,但目前尚未得到常规应用。
4.脑电图(EEG)
AD的EEG表现为α波减少、θ波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断,可提供朊蛋白病的早期证据,或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。
5.脑脊液检测
脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析:血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者应进行检测。快速进展的痴呆患者应行14-3-3蛋白检查,有助于朊蛋白病的诊断。
脑脊液β淀粉样蛋白、Tau蛋白检测:AD患者的脑脊液中β淀粉样蛋白(Aβ42)水平下降(由于Aβ42在脑内沉积,使得脑脊液中Aβ42含量减少),总Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究显示,Aβ42诊断的灵敏度86%,特异性90%;总Tau蛋白诊断的灵敏度81%,特异性90%;磷酸化Tau蛋白诊断的灵敏度80%和特异性92%;Aβ42和总Tau蛋白联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达85%~94%,特异性为83%~100%。这些标记物可用于支持AD诊断,但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低(39%~90%)。目前尚缺乏统一的检测和样本处理方法。
6.基因检测
可为诊断提供参考。淀粉样蛋白前体蛋白基因(APP)、早老素1、2基因(PS1、PS2)突变在家族性早发型AD中占50%。载脂蛋白APOE4基因检测可作为散发性AD的参考依据。
诊断方法
美国国立神经病语言障碍卒中研究所AD及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)规定的诊断标准。可能为AD的诊断标准:A加上一个或多个支持性特征B、C、D或E。
核心诊断标准:
A.出现早期和显著的情景记忆障碍,包括以下特征
1.患者或知情者诉有超过6个月的缓慢进行性记忆减退。
2.测试发现有严重的情景记忆损害的客观证据:主要为回忆受损,通过暗示或再认测试不能显著改善或恢复正常。
3.在AD发病或AD进展时,情景记忆损害可与其他认知功能改变独立或相关。
支持性特征:
B.颞中回萎缩
使用视觉评分进行定性评定(参照特定人群的年龄常模),或对感兴趣区进行定量体积测定(参照特定人群的年龄常模),磁共振显示海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小。
C.异常的脑脊液生物标记
β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)浓度降低,总Tau蛋白浓度升高,或磷酸化Tau蛋白浓度升高,或此三者的组合。
将来发现并经验证的生物标记。
D.PET功能神经影像的特异性成像
双侧颞、顶叶葡萄糖代谢率减低。
其他经验证的配体,包括匹兹堡复合物B或1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰(18F-FDDNP)。
E.直系亲属中有明确的AD相关的常染色体显性突变。
排除标准:
病史:突然发病;早期出现下列症状:步态障碍,癫痫发作,行为改变。
临床表现:局灶性神经表现,包括轻偏瘫,感觉缺失,视野缺损;早期锥体外系症状。
其他内科疾病,严重到足以引起记忆和相关症状:非AD痴呆、严重抑郁、脑血管病、中毒和代谢异常,这些还需要特殊检查。与感染性或血管性损伤相一致的颞中回MRI的FLAIR或T2信号异常。
确诊AD的标准:
如果有以下表现,即可确诊AD:既有临床又有组织病理(脑活检或尸检)的证据,与NIA-Reagan要求的AD尸检确诊标准一致。两方面的标准必须同时满足。
既有临床又有遗传学(1号、14号或21号染色体的突变)的AD诊断证据;两方面的标准必须同时满足。
治疗技术
1.对症治疗目的是控制伴发的精神病理症状
(1)抗焦虑药 如有焦虑、激越、失眠症状,可考虑用短效苯二氮卓类药,如阿普唑仑、奥沙西泮(去甲羟安定)、劳拉西泮(罗拉)和三唑仑(海乐神)。剂量应小且不宜长期应用。警惕过度镇静、嗜睡、言语不清、共济失调和步态不稳等副作用。增加白天活动有时比服安眠药更有效。同时应及时处理其他可诱发或加剧病人焦虑和失眠的躯体病,如感染、外伤、尿潴留、便秘等。
(2)抗抑郁药 AD病人中约20%~50%有抑郁症状。抑郁症状较轻且历时短暂者,应先予劝导、心理治疗、社会支持、环境改善即可缓解。必要时可加用抗抑郁药。去甲替林和地昔帕明副作用较轻,也可选用多塞平(多虑平)和马普替林。近年来我国引进了一些新型抗抑郁药,如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)帕罗西汀(赛乐特)、氟西汀(优克,百优解),口服;舍曲林(左洛复),口服。这类药的抗胆碱能和心血管副作用一般都比三环类轻。但氟西汀半衰期长,老年人宜慎用。
(3)抗精神病药 有助控制病人的行为紊乱、激越、攻击性和幻觉与妄想。但应使用小剂量,并及时停药,以防发生毒副反应。可考虑小剂量奋乃静口服。硫利达嗪的体位低血压和锥体外系副作用较氯丙嗪轻,对老年病人常见的焦虑、激越有帮助,是老年人常用的抗精神病药之一,但易引起心电图改变,宜监测ECG。氟哌啶醇对镇静和直立性低血压作用较轻,缺点是容易引起锥体外系反应。
近年临床常用一些非典型抗精神病药如利培酮、奥氮平等,疗效较好。心血管及锥体外系副作用较少,适合老年病人。
2.益智药或改善认知功能的药
目的在于改善认知功能,延缓疾病进展。这类药物的研制和开发方兴未艾,新药层出不穷,对认知功能和行为都有一定改善,认知功能评分也有所提高。按益智药的药理作用可分为作用于神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等类,各类之间的作用又互有交叉。
(1)作用于神经递质的药物 胆碱能系统阻滞能引起记忆、学习的减退,与正常老年的健忘症相似。如果加强中枢胆碱能活动,则可以改善老年人的学习记忆能力。因此,胆碱能系统改变与AD的认知功能损害程度密切相关,即所谓的胆碱能假说。拟胆碱治疗目的是促进和维持残存的胆碱能神经元的功能。这类药主要用于AD的治疗。
(2)脑代谢赋活药物 此类药物的作用较多而复杂,主要是扩张脑血管,增加脑皮质细胞对氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用,促进脑细胞的恢复,改善功能脑细胞,从而达到提高记忆力目的。
由于发病因素涉及很多方面,绝不能单纯的药物治疗。临床细致科学的护理对患者行为矫正、记忆恢复有着至关重要的作用。对长期卧床者,要注意大小便,定时翻身擦背,防止压疮发生。对兴奋不安患者,应有家属陪护,以免发生意外。注意患者的饮食起居,不能进食或进食困难者给予协助或鼻饲。加强对患者的生活能力及记忆力的训练。
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