临床疾病 l 2021垂体炎诊治-病因谱扩展** l 罕见病

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• 临床疑难 l 2021垂体炎-病因谱扩展**

• 具有广泛性(包括原发性肿瘤、转移瘤和淋巴增生性疾病)

• 具有多面性。

• 大多数垂体炎的病因是自身免疫性的，

• 其他病因（传统病因）

    继发于鞍区肿瘤或囊肿的炎症、

    继发于全身性疾病

    感染

    药物诱发

• 新病理因素（扩展的病因谱）

    免疫球蛋白G4相关垂体炎、

    免疫治疗诱导的垂体炎

    副肿瘤性垂体靶向的自身免疫

诊断可能具有挑战性

• 典型磁共振成像显示垂体柄增厚和均匀增大；然而，成像并不总是特定的；

• 最终只有垂体活检才能确认垂体炎的类型并排除其他病因；

• 多数病例做出推定诊断，但没有活检

• 详细的病史和临床检查至关重要，尤其是对于有全身表现的潜在病因体征。

建议进行激素替代治疗，特定病例中需要通过影像学随访进行谨慎观察。启动大剂量糖皮质激素主要是为了帮助减少占位效应。在所有自身免疫病因以及淋巴增生性疾病中均可观察到应答，因此不应用于鉴别诊断。在某些情况下，可能需要手术来缓解占位效应，并做出明确诊断。在耐药病例中，有时也需要免疫抑制治疗和放射治疗。

概述

垂体炎是一种罕见的炎性疾病，由于自身免疫性、浸润性、感染性、肿瘤性或有时未知的致病过程而影响垂体和漏斗部。在过去的十年里，该领域出现了实质性的诊断进展和垂体炎知识和特征的增加。免疫球蛋白G4 (IgG4)相关疾病、免疫治疗诱导的垂体炎和副肿瘤性垂体靶向的自身免疫等新病因增加了垂体炎疾病谱。每年的真实垂体炎发病率未知。以前报告的估计数属于极为罕见，为1/900万人(EndocrRev. 2005;26(5):599-614)。对新病因的认识、影像学的更多使用和复杂性以及垂体手术后病理样本数量的增加导致诊断的垂体炎疾病发病率增加(Eur J Endocrinol.2014;170(2):161-172；Pituitary. 2016;19(1):82-92)。临床诊断可能困难/具有挑战性，因为许多垂体病变(包括常见垂体腺瘤和罕见垂体转移瘤)在临床上可能具有相似的特征；病理相对不易获得。

诊断基于临床表现、磁共振成像(MRI)和实验室检查结果，以及某些情况下的活检结果。本文内容包括垂体炎的当前诊断和治疗方法，并涉及常见的临床问题。

分类与发病机制

垂体炎是一个总括性术语，涵盖了影响垂体的广泛炎性疾病。炎症只能影响垂体前叶(腺垂体炎)、漏斗和垂体后叶(漏斗-神经垂体炎)，或整个垂体(全垂体炎)( Endocr Rev. 2005;26(5):599-614；Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019;33(6):101371)。有时这个过程可以延伸到下丘脑(J Clin Endocrinol Metab 2020; 106(2):e415-e429)或表现为孤立下丘脑炎(Rev Endocr Metab Disord.2018; 19(4):335-347；J Int Med Res. 2020;48(3): 300060519887832)。

从病因上看，垂体炎的特征为原发性或继发性(The Pituitary. 4th Ed. Academic Press, 2017:365-381) 。

• 原发性垂体炎是一种孤立性疾病，包括自身免疫性[如淋巴细胞性垂体炎(LHy)]和其他原因不明的孤立性垂体受累的炎性或浸润性形式。

• 继发性垂体炎的发生是对局部过程(如Rathke裂囊肿破裂)、全身疾病、感染和肿瘤过程或药物的反应(表1)。

表1 垂体炎:继发性病因、相关疾病和鉴别诊断

组织学分类包括淋巴细胞性、肉芽肿性、黄瘤病性(Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2015;2015:140089)，IgG-4相关，坏死性垂体炎和混合型(淋巴肉芽肿性，黄色肉芽肿性)( Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2019;33(6):101371；Eur JEndocrinol. 2018;179(3):R151-R163);LHy总体上是最常见的形式(J Endocrinol Invest. 2011;34(8):e245-e252；)。由于病理特征重叠，准确分类有时是不可能的(Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019; 33(6): 101371；Eur J Endocrinol. 2018; 179(3): R151-R163.；Neurosurgery. 2021; 88(5): 900-918.；  World Neurosurg. 2018; 114: 172-177；Endocrine. 2019; 63(3): 463-469) (图1)。

图1 垂体炎的类型、特征和治疗方案总结

垂体炎的典型表现？

垂体炎的典型表现为伴有或不伴有头痛的垂体缺陷相关症状，以及与垂体和漏斗部增大的占位效应相关的视力变化。大约一半的原发性垂体炎患者出现头痛，而10-30%的患者出现与占位效应相关的视觉障碍(表2) 。

表2 原发性垂体炎研究小结

与垂体前叶和/或垂体后叶激素丧失相关的症状取决于垂体损伤的病因和程度。一般而言，垂体前叶功能障碍和DI的存在是炎症/浸润过程、颅咽管瘤或转移的线索，在垂体腺瘤中极不可能。在LHy和免疫治疗诱导的垂体炎中，炎性过程主要影响促肾上腺皮质激素细胞，其次是促性腺激素和促甲状腺激素细胞(Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2021;129(3):234-240)。重要的是，这种模式不同于垂体腺瘤，垂体腺瘤中促肾上腺皮质激素通常最后受到影响(J Clin Endocrinol Metab. 2019;33(6):101371；Eur J Endocrinol. 2020;182(4):R59-R66)。

所有患者均需要进行初始垂体功能检测:上午8时皮质醇[和/或促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验]；促甲状腺激素/TSH；游离甲状腺素；泌乳素；黄体生成素(LH)；卵泡刺激素(FSH)联合雌二醇(绝经前女性)或睾酮(男性)；胰岛素样生长因子1(IGF-1)；和血钠、血渗透压和尿渗透压(如果怀疑DI)( Clin Endocrinol Metab. 2019; 33(6): 101371；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11): 3888-3921)。肾上腺功能不全(AI)、严重甲状腺功能减退和抗利尿激素分泌不当综合征可能出现低钠血症，失代偿性DI病例可能出现高钠血症。根据病因和临床背景，每种独特的垂体炎类型可能具有与潜在原因相关的特定全身特征(表1)。

垂体炎的影像特征是什么？

垂体炎具有多种影像学特征。最常见的MRI发现为增粗、未偏离的垂体柄，三分之一的患者可见孤立性(漏斗-神经垂体炎)，80%以上的患者可见轻度至中度对称性腺体增大(Exp Clin EndocrinolDiabetes. 2021;129(1):14-21 ；AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30(9):1766-1772)。造影剂摄取通常是显著、均匀的，少见情况也可不均匀(AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30(9):1766-1772)。在大约一半的原发性垂体炎患者中，增大的垂体类似于垂体大腺瘤(Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2021;129(3):234-240.；Horm Metab Res. 2018;50(4):296-302；J Neurosurg. 2004;101(2):262-271)。但是垂体腺瘤的鞍底可能被侵蚀，而垂体炎的鞍底通常是完整的(Radiol Med. 2020;125(3):319-328)。垂体炎的其他体征包括垂体后叶素颗粒耗竭导致的垂体后叶亮点消失(Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2021;129(1):14-21；J Clin Endocrinol Metab.2018; 103(10): 3877-3889)。硬脑膜炎症可引起硬脑膜尾征，与在脑膜瘤患者中观察到的类似(Eur J Endocrinol. 2018;179(3):R151-R163)。在疾病晚期，垂体可能出现萎缩，MRI可能显示鞍蛛网膜膨出或空蝶鞍(Endocr Res. 2009;34(1-2):10-17；Neuro Endocrinol Lett.2013;34(2):102-106)。虽然没有明确的MRI特征可证实垂体炎，但影像学检查可在正确的临床背景下进行诊断；例如，一名新近怀孕的年轻女性因头痛和垂体功能减退而出现垂体柄增粗，这高度提示LHy(Am J Emerg Med. 2021;39:258.e5-258.e6)。不同类型垂体炎的具体影像表现见图1。

是否必须活检来确认垂体炎的诊断？

活检可确定垂体炎的组织病理学类型，排除肿瘤等其他病因。然而，这是一个侵入性的手术，必须仔细权衡风险和获益。当初步检查后诊断不明确或治疗(如长期糖皮质激素、免疫抑制或化疗)需要病理结果时，通常考虑活检(Pituitary. 2015;18(5):630-641)。成人垂体活检尚无既定标准。在儿科人群中，最近的一项英国共识提出，在广泛的实验室、影像学和脑脊液(CSF)检查后诊断不明确的情况下，当垂体柄增粗≥6.5mm或存在临床恶化(定义为激素功能障碍、结构性疾病或视觉障碍恶化)时进行活检(Lancet Child Adolesc Health. 2021;5(9):662-676)。如果考虑活检，应由专业中心的经验丰富的神经外科医生进行(Endocrinol Metab Clin North Am 2020;49(3): 553-564)。

总体上，有5种垂体炎组织学亚型，见图1。

这一罕见病例显示一系列继发于其他鞍区肿瘤的炎性垂体变化，并强调如果推测LHy的临床病程不典型，则需要复查影像和进一步检查。

还可以进行哪些其他检查来阐明垂体炎的诊断和鉴别诊断？

垂体活检可能是唯一能够做出明确诊断的方式。然而，少数患者将接受外科手术，因为仔细的临床评估可能倾向于某种诊断(Clin Endocrinol. 2016;85(4):507-521)。

人群统计信息对指导检查非常重要。例如，年轻女性的垂体柄增粗提示LHy，而在儿童或青少年中，应提示进行生殖细胞瘤检查；在老年人中，应考虑其他恶性肿瘤，如淋巴瘤(Clin Endocrinol. 2016;85(4):507-521)。

基线检查包括全血细胞计数、血沉、C反应蛋白、钙、肌酐、尿分析和ALT。进一步根据临床特征进行特定检查:IgG4、ACE、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体、乳酸脱氢酶、B2-微球蛋白、甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、结核菌素皮肤试验或QuantiFERON-TB Gold。与垂体炎相关的全身性疾病的关键临床特征以及要考虑的实验室检查列于表1。可能存在血清抗垂体抗体；但缺乏特异性，因为通常也存在于没有垂体受累的不同自身免疫性疾病的患者以及垂体腺瘤中(Front Horm Res 2017;48:48-68；J Clin Endocrinol Metab.2014;99(5):1758-1766；Curr Opin Endocrinol DiabetesObes. 2012;19(4):314-321)。因此，其测量目前几乎没有临床用途。近来，垂体特异性阳性转录因子1(Pit-1)已被描述为LHy的抗原靶点，但抗体检测尚未广泛应用(Pituitary. 2016;19(6):625-642)。

全身CT或氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)可确定系统性疾病的其他受累部位，包括结节病、结核病(TB)、伴有多血管炎的肉芽肿病、恶性肿瘤和IgG4相关疾病，包括进行潜在组织活检的其他可及部位；FDG-PET可显示多系统功能亢进病变(Ann Nucl Med.2015;29(6):499-505；Endocrinol Metab. 2014;29(4):470-478)。对于孤立性垂体柄病变且无LHy临床背景或高度怀疑恶性肿瘤或浸润性疾病的患者，建议进行全身成像。

如果最初的检查结果为阴性，并且怀疑有肿瘤过程或感染，则细胞学、流式细胞术、免疫化学（包括ACE、人绒毛膜促性腺激素和甲胎蛋白）和培养的CSF分析也有帮助(Clin Endocrinol. 2016;85(4):507-521；Clin Endocrinol.2017;87(2):177-184)，同样也适用于疾病进行性激素功能障碍、垂体/柄损伤尺寸增加和/或视觉退化确定进展时 (Lancet Child Adolesc Health.2021;5(9):662-676)。

如果所有这些检查结果均为阴性，则可考虑进行经验性高剂量GC试验，因为大多数浸润性和炎性疾病都将接受类似的治疗(高剂量GC和/或免疫抑制)。然而，对于临床病程不利的患者，应重新考虑活检，因为活检确认的诊断将允许选择适当的治疗，并避免延误其他疾病的治疗，特别是血液病或实体恶性肿瘤。

垂体炎应如何治疗？

治疗应针对潜在疾病的病因和严重程度。

GCs被认为是原发性垂体炎的主要治疗方法，因为GCs的作用靶点是炎症过程；然而，伴/不伴有永久性垂体功能障碍的垂体浸润的自发消退可频繁发生。在德国队列中，46%仅通过观察管理的原发性垂体炎患者出现影像改善，三分之一的患者出现激素恢复，主要是加压素和ACTH(J Clin Endocrinol Metab 2015;100(9): 3460-3469)。在慢性期，当发生不可逆变化时，抗炎治疗可能不会影响影像或激素治疗的结局(Eur J Endocrinol. 2006;155(1):101-107)。

由于尚未进行随机对照研究，不清楚GC是否比单纯观察能更好地恢复垂体功能。鉴于GC的副作用范围广泛，在决定是否治疗轻度原发性垂体炎时，应权衡风险和获益。

临床体征和症状应指导决定是否仅通过观察来管理患者。对于轻-中度头痛、轻度垂体功能障碍、对视交叉无压迫且可能为LHy的患者，可以安全地考虑观察(Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2021;129(3):234-240；J ClinEndocrinol Metab 2015;100(9): 3460-3469)。可在3-6个月时通过垂体MRI进行初步临床监测。如果疾病进展良好，则可延长此成像间隔时间。但是，如果病变在基线或随访时引起明显的占位效应，则应进行GC治疗和/或活检(Rev Endocr Metab Disord. 2018;19(4):335-347)。在观察期间，需要定期重新评估垂体功能恢复情况。此外，临床医生应警惕影响其他器官的新症状，因为结节病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(LCH)和IgG4相关疾病等全身性疾病可能在病程后期出现(QJM. 2012;105(10):981-995；J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(4): 1370-1376)。

原发性垂体炎的GC应答率差异很大，部分或完全激素应答和影像应答的范围从20%至> 95%。内分泌功能的总体改善少于垂体占位的减小，后者可达到更接近75%的应答率(表2)。早期GC启动已显示可改善激素恢复(Neuroendocrinology. Published online March 2021. doi:10.1159/000516006)。有一些回顾性研究显示观察组的垂体功能结果优于GC给药组；然而，较温和且可能可逆的病例接受GC治疗的可能性小(Exp Clin Endocrinol Diabetes.2021;129(3):234-240；Endocr Res. 2020;45(4):246-253；J Clin Endocrinol Metab 2015;100(9): 3460-3469)。

治疗原发性垂体炎研究所应用的泼尼松剂量范围广泛，初始剂量从20mg/天到1 g甲强龙冲击治疗。由于这种疾病较为罕见，且缺乏大型随机前瞻性临床试验，GC的确切剂量、持续时间甚至适应症仍是一个有争议的问题。一些作者主张采用静脉注射大剂量甲基强的松龙(120 mg-1 g)的冲击方案(Neuroendocrinology. Published online March 2021. doi:10.1159/000516006；J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67(3):398-402)。在一病例系列的39名患者中，静脉冲击给予高剂量泼尼松后导致激素恢复率是观察组患者的2倍(86%对43%，P =0.0007)(Neuroendocrinology. Published online March 2021. doi:10.1159/000516006)。较低的GC剂量也可能有效。一项前瞻性研究将12例接受50 mg泼尼松治疗3个月并缓慢减量的患者与8例通过观察管理的患者进行了比较。在2年随访结束时，与未治疗的患者(25%)相比，更多接受泼尼松治疗的患者(58.3%)改善了垂体功能，66%接受治疗的患者与25%未接受治疗的患者的影像学改善(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(10):3877-3889)。

缺乏比较冲击或较高剂量与较低剂量GC方案的研究。在降低复发风险方面，1mg/kg/天的缓慢减量给药可能优于GC脉冲治疗(Eur J Endocrinol. 2017;177(2):127-135；J Clin Endocrinol Metab.2018;103(10):3877-3889 )。然而，即使在类固醇减量期间也可能发生复发(J Clin Endocrinol Metab2015;100(9): 3460-3469)。在76例原发性垂体炎患者中，几乎有一半(32/76)在某个阶段接受了GC治疗，几乎所有病例的初始反应均良好，但40%的患者发生了复发和治疗失败(J Clin Endocrinol Metab2015;100(9): 3460-3469)。未观察到治疗持续时间与初始剂量之间的相关性。

在GC难治的病例中，可考虑使用利妥昔单抗、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤进行免疫抑制，作为GC减量备用方案。硫唑嘌呤是研究最多的药物，在减轻体重占位体积方面似乎优于激素 (Eur J Endocrinol.2018;179(3):R151-R163；J Endocrinol Invest. 2011;34(8):e245-e252)。甲氨蝶呤和霉酚酸酯也观察到类似的结果(Eur J Endocrinol. 2018;179(3):R151-R163)。利妥昔单抗是一种抗CD20+，可用于B淋巴细胞为主的疾病和复发性IgG4相关疾病(J Neurosurg. 2012;116(6):1318-1323；Ann Rheum Dis.2015;74(6):1171-1177);完全缓解是可能的(N Engl J Med.2016;375(15):1469-1480；Pituitary. 2015;18(4):441-447)。

手术不仅可用于视神经交叉减压和GC耐药病例，也可用于诊断需要澄清的病例。有报道，在60例原发性垂体炎患者中，根据症状和内分泌功能障碍，接受手术的患者预后较差(Exp Clin EndocrinolDiabetes. 2021;129(3):234-240)。然而，接受手术的患者可能患有更严重的基线疾病。

分次放射治疗和立体定向放射外科已经成功地用于少数需要多模式治疗的患者(Eur J Endocrinol. 2018;179(3):R151-R163；J ClinEndocrinol Metab 2015;100(9): 3460-3469)。对于治疗耐药和复发性LHy，放射外科手术是允许占位控制和停用免疫抑制的可选方法(J Neurosurg.2010;112(1):118-121；J Neurol Surg A  Cent Eur Neurosurg. 2018;79(1):77-85)。其他特定类型垂体炎的治疗将在后面讨论。建议的垂体炎治疗管理流程概述于图5。

图5 垂体炎治疗管理流程

特定垂体炎类型

淋巴细胞性垂体炎

淋巴细胞性垂体炎约占原发性垂体炎病例的三分之二，多见于女性(女性:男性比例2-4:1)；儿童和老人也可能受到影响(Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019;33(6):101371；ClinEndocrinol. 2017;87(2):177-184；Horm Metab Res.2018;50(4):296-302)。在女性中，半数以上的LHy发生在围产期，即妊娠晚期或产后早期，峰值发生在妊娠晚期(Eur J Endocrinol. 2006;155(1):101-107)。但也有一些报告显示LHy与妊娠的关联要弱得多；在一项研究中，仅11%的妇女有近期妊娠史，而在另一项研究中则仅1/21 (5%)( J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(10):3841-3849；Pituitary.2015;18(1):16-22)。与自身免疫性疾病(如自身免疫性甲状腺疾病、狼疮、原发性胆汁性肝硬化、乳糜泻等)的个人或家族史的关联是常见的，特异性HLA（人白细胞抗原）DQ8和DR3等位基因是诱发因素(Eur J Endocrinol.2020;182(4):R59-R66)。

淋巴细胞性垂体炎似乎是一种T细胞介导的事件。在垂体炎小鼠模型中，T细胞活化而非自身抗体/B细胞浸润得到证实。CD4+ T细胞占优势并分别带有T辅助细胞17和细胞1的特定表型，产生白细胞介素17和干扰素-γ(J Immunol. 2021;206(11):2536-2543；Immunity. 2015;43(6):1040-1051)。

LHy的治疗在前面的讨论中被描述为原发性垂体炎的治疗。在出现严重头痛和显著占位效应的情况下，大剂量GCs是一线治疗方案。LHy患者对全身GC治疗的反应通常良好，但反应会明显低于IgG4相关疾病(Arthritis Rheumatol.2015;67(7):1688-1699)。值得注意的是，由局部或全身过程引起的继发性肿块样炎症也可能有反应，尤其是在中枢神经系统淋巴瘤患者中(Endocrinol Diabetes Metab Case Rep Published online May 2021.doi:10.1530/EDM-20-0100);因此，GC反应不能确认LHy的推定诊断(Neuroendocrinology. Published online March 2021.doi:10.1159/000516006)。

肉芽肿性垂体炎

肉芽肿性垂体炎约占原发性垂体炎病例的20%；与LHy相似，具有女性优势(2.5:1)；并且可能与自身免疫性疾病有关(Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019;33(6):101371；J ClinEndocrinol Metab. 2015;100(10):3841-3849)。通常于30-40岁首诊。

临床表现可能与LHy无法区分；然而，几个病例系列已经显示更严重，更频繁的头痛，更高的垂体前叶功能减退率、DI(高达75%)发生率，以及更明显的影像学异常(J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(10):3841-3849)。此外，与LHy相比，肉芽肿性垂体炎通常对GC的反应较低(Eur J Endocrinol. 2018;179(3):R151-R163；Eur JEndocrinol. 2006;155(1):101-107.)。

系统性疾病相关的肉芽肿性垂体炎可能并不总是表现为多系统受累。

结节病是一种全身性自身免疫性疾病，会形成非干酪样肉芽肿。少于1 %的结节病病例发生垂体受累。鼻腔鼻窦肉芽肿可能与蝶鞍相邻(QJM.2012;105(10):981-995)。脑神经，以及基底下丘脑和第三脑室底，都可能受到这一过程的影响(The Pituitary. 4th Ed.Academic Press, 2017:365-381；QJM. 2012;105(10):981-995)。但也有报道，垂体炎可能是其唯一的表现特征。在一系列下丘脑-垂体结节病中，仅有11/24 (46%)患者既往诊断为结节病(QJM. 2012;105(10):981-995)。然而，垂体受累的患者发生全身性疾病的风险更高，71%为肺部受累，58%为神经系统受累，38%为鼻窦受累，33%为眼部受累。只有三分之一的患者血清ACE升高，而71%的对照组无垂体受累(QJM.2012;105(10):981-995)。大约50%的病例中发现CSF中酶升高(Sarcoidosis. 1987;4(2):105-110)。性腺功能减退是最常见的轴受累，半数病例出现DI。如果活检时发现一定百分比的肉芽肿，则会考虑到结节病(Brain Pathol.2013;23(5):495-514；QJM. 2012;105(10):981-995 ；QJM.1999;92(2):103-117)。几乎在所有病例中，垂体MRI变化包括下丘脑-垂体或垂体柄增粗，在GC治疗后消退。但是，激素异常会长期持续(QJM. 2012;105(10):981-995)。

肉芽肿病伴多血管炎性垂体炎较为罕见(<1%)，通常与多系统疾病(耳、鼻、喉疾病和肺，以及肾、皮肤、眼和关节炎)有关。然而，在几乎一半的病例中发现垂体受累作为初始表现。年轻女性患病比例高，并且DI几乎普遍存在。一线治疗为GCs，其它治疗选择包括免疫抑制剂如环磷酰胺(Rheumatol Int.2019;39(8):1467-1476；Clin Rheumatol. 2020;39(2):595-606)。

垂体结核瘤是结核病的一种罕见表现。但其原发性垂体受累可在无多系统受累的情况下发生。报告的大多数病例来自结核流行地区的患者。典型的临床表现是无发热伴有头痛、视力障碍，垂体前叶功能减退伴有DI(Am J Case Rep. 2017;18:391-394)。组织学显示干酪样肉芽肿和坏死性肉芽肿。垂体TB中抗酸杆菌和Zielh-Neeslen染色通常为阴性，但CSF上分枝杆菌的PCR可确认诊断(Am J Case Rep.2017;18:391-394；Pituitary. 2008;11(3):313-315)。在德国病例系列中，活检显示肉芽肿性炎症的垂体炎病例中有3/7被诊断为TB；没有人被诊断出患有粟粒性疾病(Arch Endocrinol Metab. 2019;63(1):47-52)。垂体结核采用抗结核药物联合治疗(Am J Case Rep. 2017;18:391-394)。

组织细胞增生症

组织细胞增生症是由异常朗格汉斯细胞(树突状细胞或抗原呈递细胞)引起的一系列疾病，包括LCH和Erdheim-Chester病(ECD)。下丘脑-垂体受累在LCH比ECD更常见(Neuro Oncol 2021;23(9):1433-1446)。在这两种情况下，浸润优先影响神经垂体，DI是最常见的表现特征，有时甚至早于诊断。值得注意的是，LCH最常见于儿童，但也可能发生在成年期。LCH和ECD的全身表现主要影响皮肤病学和骨骼系统。在LCH成人中，50%的患者会出现溶骨性病变(颅骨、骨盆和股骨受影响最大)，但大多数无症状(J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1370-1376；Langerhans cellhistiocytosis. StatPearls；J Neuroimaging.2021;31(1):35-44；Hematol Oncol. 2021;39 Suppl 1:15-23；Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;21(1):e66-e75)。在ECD中，骨受累通常表现为影响下肢的骨硬化性痛性病变(J Neuroimaging.2021;31(1):35-44；Hematol Oncol. 2021;39 Suppl1:15-23)。皮肤表现可表现为皮疹(LCH)或睑黄瘤或黄色瘤(ECD)。其他系统受累可能包括心血管、呼吸、多血管病和肝脾肿大(Hematol Oncol. 2021;39Suppl 1:15-23；Clin LymphomaMyeloma Leuk. 2021;21(1):e66-e75)。

下丘脑-垂体浸润多见于全身受累者。垂体活检将显示单克隆朗格汉斯细胞(CD1a+和CD207+)以及多克隆炎性细胞(尤其是T淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞)肉芽肿性受累(Langerhans cell histiocytosis.StatPearls)。在ECD中，组织细胞是CD68+和CD1a-( J Neuroimaging. 2021;31(1):35-44；Hematol Oncol. 2021;39 Suppl1:15-23)。

DI伴生长激素异常最常见(15%-50%)，其次为性腺功能减退(34%)、ACTH (15%-21%)和TSH (16%-23%)缺乏(Hormones.2018;17(1):119-125)。有些可能出现下丘脑功能障碍，包括摄食过度、肥胖、体温调节受损以及睡眠、记忆和行为障碍(Hormones. 2018;17(1):119-125；he Pituitary. 4th Ed. AcademicPress, 2017:365-381)。治疗方式包括手术、GCs、免疫抑制剂、化疗、放疗和靶向药物(BRAF抑制剂、MEK抑制剂) (Clin Lymphoma MyelomaLeuk. 2021;21(1):e66-e75)。

IgG4相关的垂体炎

IgG4相关垂体炎是一种浆细胞性垂体炎，可能表现为孤立性垂体病变(有时归类为原发性垂体炎)或多系统疾病。其特征为淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞密集浸润，导致纤维化，晚期呈特征性车轮样。IgG4相关疾病可影响多种器官，从而导致一系列临床表现，最常见的是腹膜后纤维化、硬化性涎腺炎、腺病和胰腺炎，但也可能包括肺间质浸润、心包和血管纤维化、肾炎或Riedel甲状腺炎(Pituitary. 2017;20(2):282-291；Int JEndocrinol. 2019;2019:5382640.)。

现在越来越多的人认识到IgG4垂体炎；在包括52例特发性垂体炎病例的2篇综述中，30-40%的病例后期被确诊为IgG4相关疾病(Eur J Endocrinol.2014;170(2):161-172.；Brain Pathol. 2017;27(6):839-845.)。诊断时的平均年龄为55至65岁，男性更常患多系统疾病(Pituitary.2017;20(2):282-291；Int J Endocrinol. 2019;2019:5382640；EndocrJ. 2014;61(2):195-203)。在IgG4相关疾病中垂体受累影响4- 5%的患者(Int J Endocrinol.2018;2018:7637435；Rheumatology. 2015;54(11):1982-1990)；并且可能是10-30%的患者(主要是妇女)的唯一表现特征(Pituitary. 2017;20(2):282-291；Int J Endocrinol.2019;2019:5382640；Endocr J. 2014;61(2):195-203)。大多数患者将累及多器官，建议进行包括全身成像在内的检查(Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1688-1699.)。FDG-PET扫描可显示多系统功能亢进病变(Endocrinol Metab. 2014;29(4):470-478；Ann Nucl Med. 2015;29(6):499-505)。

诊断是根据先前所述的组织学标准或符合MRI发现并结合(1)其他组织活检证实的疾病或(2)IgG4水平升高> 140 mg/dL且对GC治疗反应良好(Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1971-1980.)。

在20%至40%的病例中观察到多种前叶激素缺乏症伴DI(Pituitary.2017;20(2):282-291；Int J Endocrinol. 2019;2019:5382640；EndocrJ. 2014;61(2):195-203)。在半数以上的患者中，垂体和垂体柄在影像上均增大(Pituitary.2017;20(2):282-291.)。值得注意的是，15-25%的患者将具有正常的IgG4血清水平，大多数为女性(Pituitary. 2017;20(2):282-291；Int JEndocrinol. 2019;2019:5382640；Endocr J.2014;61(2):195-203)。均对超生理GC剂量有反应，可防止纤维化(Int J Endocrinol. 2019;2019:5382640);泼尼松，每天30-40mg，通常给药1-2个月，然后在2-6个月内逐渐减少(Arthritis Rheumatol.2015;67(7):1688-1699.)。复发并不常见，在这些病例中，利妥昔单抗可能是一种良好的替代药物(Int J Endocrinol.2019;2019:5382640.；J Endocr Soc.2020;4(6):bvaa048)。

免疫治疗相关的垂体炎

通过免疫治疗提高宿主对识别肿瘤细胞的反应，彻底改变了肿瘤治疗领域。这些分子抑制自身耐受和肿瘤免疫逃逸，从而激活T细胞，最终增强宿主对癌细胞的免疫应答。主要分子靶点是细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)，前2个位于T细胞上，后一个位于抗原呈递细胞和肿瘤细胞上。CTLA-4抑制剂(CTLA-4i；例如，ipilimumab/伊匹木单抗、tremelimumab)在免疫应答中作用较早，而PD-1和PD-L1抑制剂(PD-1/PD-L1i；例如，尼伐单抗和pembrolizumab)在肿瘤水平上作用更具外周性(Pituitary.2016;19(1):82-92.)。

同时，免疫相关事件作为副作用发生，可影响多器官和系统，包括垂体。机制包括直接针对垂体的自身抗体和伴CTLA-4i的补体激活(2型超敏反应)。实际上，CTLA-4也由垂体细胞表达，因此使其成为这些药物的直接靶标(Sci Transl Med.2014;6(230):230ra45；Nat Rev Endocrinol. 2021;17(7):389-399)。在一系列发生免疫治疗相关垂体炎的8例患者中，2种自身抗体与垂体炎显著相关。一个靶向整合膜蛋白2B，一种与ACTH刺激和释放有关的蛋白，第二个靶向鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G(olf)亚单位α，与激素合成有关，特别是TSH(Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(44):22246-22251)。

并非所有免疫治疗药物对垂体的作用都相同。关于检查点抑制剂的综合队列分析显示，与CTLA-4i相比，PD-1/PD-L1i的特征有所不同:发病率较低(1%-2%)、病程较轻、治疗后期发生、多为孤立性AI、头痛较少以及MRI变化罕见(Pituitary.2016;19(1):82-92.；Eur J Endocrinol. 2019;181(3):211-219；Pituitary.2010;13(1):29-38.)。然而，联合抗CTLA和抗PD-1/PD-L1治疗会导致发病率增加和疾病早发(Endocrinol Metab Clin North Am. 2020;49(3):387-399.)。ACTH是所有检查点抑制剂中最常见的缺陷，通常在PD-1/PD-L1i中为孤立性，而CTLA-4i治疗患者可能也与TSH和LH/FSH缺乏有关。极少数情况下会出现高泌乳素血症或DI(Am J Pathol. 2016;186(12):3225-3235)。值得注意的是，DI并非典型表现，一旦出现，可能提示垂体转移。

影像学在诊断中的作用在这些患者中不太明确，主要用于排除垂体功能减退的其他原因。使用抗PD-1和PD-L1时，垂体MRI变化可能很轻微甚至不存在(Pituitary. 2021;24(4):630-643)，但应用CTLA-4i的患者MRI可显示垂体增大。相反，MRI改变可先于垂体功能减退的发生 (Pituitary. 2016;19(1):82-92.)。因此，在接受原发性/转移性癌症脑部成像监测的患者中，需要密切关注垂体。

免疫治疗诱导的垂体炎的风险因素包括男性、年龄较大以及可能涉及的药物的较高剂量(Pituitary. 2016;19(1):82-92.)。然而，没有具体的预测因素；前6个月应至少每月计划一次临床评估和定期肾上腺及甲状腺监测，并在此后根据需要延长(Eur J Endocrinol.2019;181(3):R107-R118)。在接受高剂量GCs和/或患有异常白蛋白血症和/或急性疾病的患者中，皮质醇轴评估可能具有挑战性(Lancet DiabetesEndocrinol. 2015;3(3):216-226)。如果事件为急性，则ACTH刺激试验可能假性正常。由于原发性AI也有描述(更为罕见)，获得ACTH水平很重要(J Clin Endocrinol Metab.2013;98(4):1361-1375)。应教育患者了解AI的症状，但也应知晓疲劳、食欲不振和恶心是非特异性的，尤其是在肿瘤学背景下。建议在整个治疗过程中和治疗后提高警惕，因为已经描述了一些延迟事件，发生在免疫治疗停止后的6至15个月(J Immunother Cancer.2019;7(1):165)。

治疗上建议使用氢化可的松和/或甲状腺素替代生理激素。在急性情况下延迟免疫治疗可能是合理的，直至患者病情稳定，但停药似乎并不能改善垂体预后，并可能导致癌症进展(Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv142.；J Clin Oncol. 2018;36(17):1714-1768；JNCI Cancer Spectr. 2018;2(3):pky021；CancerManag Res. 2020;12:9551-9561)。高剂量GCs应限于有占位效应、视力丧失或肾上腺危象严重症状的患者。在黑色素瘤患者中，未显示使用高剂量GCs可改善垂体恢复。此外，1项研究显示，接受较高GC剂量的伊匹木单抗诱导的垂体炎患者的存活率降低(Cancer.2018;124(18):3706-3714)。然而，与没有这种事件的患者相比，经历免疫相关事件似乎赋予更好的总体存活率(Clin DiabetesEndocrinol. 2016;2:15)。这些患者的肾上腺轴很少恢复，但性腺和甲状腺可能恢复，应定期重新评估。

副肿瘤性垂体自身免疫

对垂体自身免疫认识的最新进展导致描述一种新的临床疾病实体:副肿瘤性垂体自身免疫。表达Pit-1或前黑皮质素/ACTH的肿瘤可能导致产生抗Pit-1和抗ACTH抗体(Eur J Endocrinol.2020;182(4):R59-R66；Nat Rev Endocrinol.2021;17(2):114-129)。Pit-1是一种转录因子，与垂体前叶细胞(即生长激素细胞、催乳素细胞和促甲状腺激素细胞)的分化有关。因此，抗Pit-1综合征会导致生长激素、泌乳素和TSH的联合缺乏。同样，其他肿瘤也可能触发抗ACTH抗体的产生，从而导致促肾上腺皮质激素的免疫破坏和随后的AI。但是，Pit-1垂体炎主要见于胸腺瘤以及如淋巴瘤等其他恶性肿瘤患者(J Endocr Soc.2020;5(3):bvaa194；Endocr Rev 2020;41(2):bnz003)，和在胃癌、淋巴瘤和表达ACTH的大细胞神经内分泌癌中的孤立ACTH缺乏(Eur J Endocrinol. 2020;182(4):R59-R66； NatRev Endocrinol. 2021;17(2):114-129；J Endocr Soc. 2020;5(3):bvaa194；Endocr Rev 2020;41(2):bnz003；Pituitary.2018;21(5):480-489)。组织学描述不清；然而，在患有表达ACTH的大细胞神经内分泌癌的患者中发现尸检垂体淋巴细胞浸润(Pituitary. 2018;21(5):480-489)。临床表现为激素缺乏，无头痛，可能早于潜在癌症诊断数年。影像学检查通常无明显异常或显示轻度垂体萎缩或异质性腺体增强。垂体功能减退是不可逆的，治疗依赖于对潜在癌症的管理和激素替代(Endocr Rev 2020;41(2):bnz003；Pituitary.2018;21(5):480-489)。

结论

总之，在过去数年中，与新型垂体炎的病理生理学相关的知识有拓展，包括免疫治疗诱导、IgG-4相关疾病和副肿瘤性垂体自身免疫。垂体炎症可以表现为孤立的自身免疫事件，也可以继发于各种多系统疾病。随着垂体炎发病率的增加，需要提高临床意识。虽然许多垂体病变可能类似于垂体炎，但通过全面的病史和临床检查，结合生化、垂体成像以及(在选定病例中)组织学检查结果，通常可做出正确诊断。除激素替代外，某些患者可能需要高剂量的GCs；虽然占位效应可能改善，但垂体功能很少恢复正常。对各种垂体炎特征的进一步研究将有助于更准确的诊断和个体化的患者治疗。

全文约12000字

陈康 2022.01~2022.05

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