人们喜欢他们的食物？或者人们什么时候吃饭？延长禁食时间，而不是限制热量摄入。

对于包括啮齿类动物和非人灵长类动物在内的许多物种来说，营养充足的卡路里限制(CR)饮食仍然是迄今为止最有效的非遗传干预，是最大限度延缓衰老、延长健康和寿命的“黄金标准”。而且，CR可以预防肥胖、癌症、神经退行性变、衰弱等一系列心脏代谢性疾病，对于人类来说，还可以促进适应性，防止这些疾病的发生【1】.然而，对于许多人来说，长期坚持低热量饮食是非常困难的，因此确定调节CR饮食有益效果的生理和分子机制具有重要的现实意义。

传统上，CR饮食的有益效果是热量摄入减少的结果，尽管有研究表明，特定宏量营养素的减少在【2】.也可能发挥作用，直到人们意识到通常在实验室实施的CR饮食方案不仅限制了热量，而且被迫延长了每天的禁食时间，因为CR动物在0 ~2小时内迅速消耗了所有的日常食物， 然后禁食0 ~22小时再吃【3】.的下一餐然而，禁食期间的干预措施，如限饲或膳食喂养，有利于新陈代谢，延长小鼠寿命。 所有这些发现使CR研究的解释变得复杂，因为尚不清楚CR的哪些影响是由热量摄入减少引起的，哪些是由额外的禁食引起的。

2021年10月18日，威斯康辛大学麦迪逊分校的Dudley W. Lamming's团队发表了一篇题为《Nature Metabolism,Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice.的研发了一系列的饮食和喂养方案以剖析在CR饮食中能量和禁食的影响，从而证明仅禁食而不减少能量摄入就足以重现CR的许多生理和分子效应，延长禁食对于CR饮食的关键代谢、分子和抗衰老作用是必要的。在线》的文章

本研究的四种饮食方案如下：

1.AL:自由摄入正常的啮齿动物饲料；

2.AL的稀释：自由摄入用难消化纤维素稀释50%的饲料，相当于不禁食限制热量摄入30%；

3.MF.cr:比AL组少喂30%的食物，在12小时的黑暗期使用自动喂食器分三等份投放食物；喂养(MF)减少禁食期和暴饮暴食行为。

4.CR:每天早上喂一次，比AL组限制30%，两餐之间禁食时间延长。

首先，研究人员对雄性C57BL/6J(B6M)小鼠进行了实验，并对每种饮食方案的小鼠进行了随访。研究发现，三种饮食限制方案都能减少体重增加、脂肪量和肥胖。然而，尽管三种饮食都减少了30%的热量摄入，但饮食效果却有显著差异。与稀释后的AL组或MF组相比。Cr组，CR组小鼠体重增加较多，虽然三组小鼠的瘦体重(无脂体重)起初有不同程度的下降，但CR组小鼠的瘦体重最终有所回升。同时，结果显示，所有三种限制性饮食均可在9周后改善葡萄糖耐量，但令人惊讶的是，通过腹膜内胰岛素耐受试验评估的胰岛素敏感性仅在CR小鼠中显著改善，而在稀释的al或MF.cr小鼠中没有显著改善。因此，提示禁食，而不是能量摄入的减少，介导了CR喂养动物胰岛素敏感性的改善。

此外，研究人员将小鼠放入代谢室，通过检测呼吸交换率(http://www . Sina.com/)来确定底物利用率。RER是根据消耗的O2与产生的CO2的比率计算的。当其值接近1.0时，表明碳水化合物是主要能量来源，而当其值接近0.7时，表明脂质是主要能量来源。RER值> 1.0反映了碳水化合物在主动从头脂肪生产中的利用。结果表明，铬饮食与铝饮食小鼠的能量来源利用模式有显著差异。饲喂后，高脂肪产量(RER1.0)依赖于暗循环中的脂质氧化(RER0.8)，脂肪酸氧化总体增加。进一步的实验表明，禁食(而不是能量摄入的减少)是改变CR喂养小鼠对不同能量来源利用的原因，而热量的减少导致能量消耗的整体降低。

/p>

随后，研究人员对AL组、CR组、稀释AL组小鼠的肝脏进行了代谢组学研究，并根据化学结构将59种代谢物分为三大类：氨基酸、碳水化合物和核苷/核苷酸。结果显示禁食对于热量限制的独特分子特征是必需的，传统的CR禁食组的小鼠有18种代谢物发生了显著改变，且CR组的肝脏代谢组特征也明显不同，而AL组和稀释AL组差别不大。此外分析结果显示，CR饮食引起了显著的表观遗传效应改变，而这依赖于长时间的禁食，而不仅仅是能量摄入的减少。

值得一提的是，由于性别和遗传背景会影响小鼠对CR的反应，因此为了确定上述观察到的热量和禁食的不同作用是否在不同性别和品系中保持不变，研究人员对雌性C57BL/6J（B6F）小鼠以及雄性和雌性DBA/2J（D2M和D2F）小鼠进行了同样的实验。结果显示，当只限制能量的摄入时，性别和品系的差异不大；但随着禁食时间的延长，观察到性别和品系的差异就越来越多。由此表明由于长期禁食的性别特异性和品系特异性反应，每种性别和品系对CR饮食都具有独一无二的反应。

进一步地，研究人员设计了第5种饮食方案——TR.al，即B6M小鼠在3小时内摄入与AL组大致相同的能量，然后在剩余的21小时内禁食。对TR.al组小鼠进行上述实验，结果显示几乎所有CR组小鼠的代谢表型均在TR.al组小鼠中重现，表明长期禁食足以改善身体成分、糖耐量和胰岛素敏感性，禁食不仅再现了对CR的生理反应，也再现了CR饮食的分子效应，对于CR的代谢反应是必要充分条件。与此同时，研究人员对20周龄的B6M小鼠分别给予AL、稀释AL或CR饮食方案，并随着小鼠的衰老测量体重、体成分、葡萄糖稳态、肠道完整性、衰弱程度、认知能力以及存活率，结果证明禁食是CR在衰弱、认知和寿命方面发挥抗衰老作用的必要条件。

古语有云，人如其食（你吃什么在很大程度上决定了你是个什么样的人），但综上所述，“人如其何时食”似乎更重要。本研究的结果表明每天延长禁食时间对健康有着巨大好处，为“何时吃”以及“吃多少”是如何调节代谢健康和寿命的问题提供了新的线索，推翻了长期以来的观点——CR饮食对哺乳动物的有益作用完全是通过减少热量摄入来实现的，证明了禁食是CR代谢和抗衰老的重要组成部分，对研究CR的作用机制具有不可忽略的重要意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-021-00466-9

参考文献

1. Green, C. L., Lamming, D. W. & Fontana, L. Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. https://doi.org/10.1038/s41580-021-00411-4 (2021).

2. Solon-Biet, S. M. et al. The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging and longevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab. 19, 418–430 (2014).

3. Acosta-Rodriguez, V. A., de Groot, M. H. M., Rijo-Ferreira, F., Green, C. B. & Takahashi, J. S. Mice under caloric restriction self-impose a temporal restriction of food intake as revealed by an automated feeder system. Cell Metab. 26, 267–277 (2017).