面向靶向医疗的微纳米机器人

摘要 微纳米机器人指的是尺度在微纳米级别(几纳米至几百微米)的微型机器人，其能够将磁能、光能、声能或其他形式的 能量转化为机械运动，具备能完成更高效、更精确局部诊断和靶向治疗的潜在功能，在生物医学领域有广阔的应用前景。 文章详细介绍了微纳米机器人的制备方法，阐述了相关驱动手段，总结了其在靶向医疗应用方面的研究进展，并讨论了其 在活体应用时面临的挑战以及未来的发展方向。

几十年来，人们一直梦想着创造出能在 人体内部驱动和定位的微纳米机器人，以帮助 实现疾病的诊断和治疗。一部名为《奇妙的 航行》(1966)的电影曾描绘过，一艘载有一组 船员的潜艇被缩小到微米尺度，这艘微型潜 艇可以在病人体内自由航行，能够到达病变 位置定点治疗疾病。随着纳米科技的飞速发 展，功能性纳米材料在微纳米机器人领域和纳 米医学之间架起了一座桥梁，人工合成的微 纳米机器人有可能帮助人类实现科幻电影中 的神奇旅程，为药物靶向治疗等重大问题提 供全新的解决方案。2002年，美国哈佛大学 Whitesides课题组制备了厘米尺度的自驱动圆 盘。这种圆盘由聚二甲基硅氧烷薄片构成，在 薄片上固定着金属铂覆盖的多孔玻璃。金属铂可 以催化过氧化氢的分解，从而释放出氧气泡并推 动其本体在溶液中进行运动。随后，美国宾夕法 尼亚州立大学Crespi课题组和加拿大多伦多大 学Ozin课题组报道了不对称分解过氧化氢驱动 的微纳米尺度的线状微粒，从而证明了微纳米尺 度机器人运动的可行性。

近年来，科研工作者们对微纳米机器人的 研究愈加火热，通过自上而下以及自下而上等 手段，人工合成的微纳米机器人不仅实现了从 厘米级至微纳米级的突破，科研人员更是开发 出了各种材质与结构的微纳米机器人，如管状 微纳米机器人、线状微纳米机器人、棒状微 纳米机器人、阴阳球结构微纳米机器人、螺 旋形微纳米机器人、花生状微纳米机器人和 海胆状微纳米机器人等。由于其微小的结构 以及受控导航的能力，微纳米机器人已经广泛 应用于多个领域，包括药物靶向递送、细胞的 捕获与分离、微创外科手术、分析检测、环境 净化以及纳米印刷术等。随着研究的深入， 针对微纳米机器人的运动控制手段也在日益 发展，如利用电场、磁场、超声以及光 场等方式均可以实现微纳米机器人的导航运动。本文总结了微纳米机器人在生物治疗领域 的研究进展，具体将从制备方式、驱动机理、 靶向医疗应用这三个方面进行阐述，并展望微 纳米机器人领域的未来发展方向。

1 微纳米机器人制备方式

随着微纳米技术的不断发展，类似于K. EricDrexler设想的“细胞修复机”的微纳米机器人 在现实中陆续被科研人员研制出来。目前比较常 见的微纳米机器人的制备方法包括电沉积技术、 物理气相沉积技术、自卷曲技术、可控组装技 术、3D打印技术和生物杂化技术。

1.1 电沉积技术

电沉积是指金属或合金从其化合物水溶 液、非水溶液或熔盐中电化学沉积的过程。电沉 积的实现步骤简单，并且不需要昂贵的设备和严 格的实验环境，因此被广泛地应用于纳米领域。 当辅助以不同膜模板，电沉积技术可用于制备管 状或棒状的微纳米机器人。膜模板具有大量的、 厚度均匀的单分散微孔结构，每个微孔都可作为 反应容器，能够实现大批量微纳米机器人的沉积制备。其中，多孔氧化铝薄膜是模板辅助电沉积 法制备纳米线状机器人最常采用的模板。以Au/ Pt纳米线状机器人制备为例(图1(a))：首先在 多孔氧化铝薄膜的一面溅射上一层Ag，让其作 为反应的一个电极；然后将多孔氧化铝薄膜放置 在Au的电镀液中，通过氧化还原反应在薄膜孔 结构中沉积获得Au；之后再将氧化铝薄膜放置 在Pt的电镀液中沉积得到Pt；最后按顺序将氧化 铝薄膜放入硝酸溶液和氢氧化钠溶液中，依次去 除Ag并溶解氧化铝薄膜，将溶解后的溶液放入 离心机中分离得到Au/Pt纳米线状机器人。其可 以通过自电泳实现自身运动，如图1(b)所示。 美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校Wang课题组 采用复合导电孔材料作为模板，合成了聚电解质 -金属双层管结构(图1(c)) 。

图1 (a)电沉积制备流程示意图(b)电沉积得到的金属棒 状微机器人驱动机理(c)聚电解质-金属管状微机器人的制备

1.2 物理气相沉积技术

物理气相沉积是指在真空条件下，采用物 理方法，将材料源——固体或液体表面气化成气 态原子、分子或部分电离成离子，并通过低压气 体(或等离子体)过程，在基体表面沉积具有某种 特殊功能的薄膜的技术。两种常见的物理气相沉 积工艺是溅射和离子束蒸发。溅射技术通常通过 氩离子轰击靶材而产生气相状态，而离子束蒸发是将原子从靶材蒸发到气相状态。最终蒸发得到 的气态粒子沉积在基底表面，并互相连接成膜。 物理气相沉积技术是直接合成阴阳球结构及螺旋 结构的微纳米机器人的重要方法。首先将基材微 球铺展成二维平面，然后在竖直方向上沉积靶材 便可得到阴阳球型结构微纳米机器人。若在不同 方向上沉积不同厚度的靶材便可以制备螺旋结构 的微纳米机器人。德国莱布尼茨固体材料研究所Schmidt课题组采用磁控溅射方法，在直径为5 μm的二氧化硅表面沉积Co/Pt(Pd)N金属多层，制备出可进行磁导向催化反应驱动的阴阳球形微 机器人，可实现药物释放等功能(图2)。

图2 可进行磁导向的阴阳球型微机器人及其磁性表征

1.3 自卷曲技术

自卷曲制备技术利用不同材料的应变差 异，在多层材料沉积的过程中预设不同的应力， 然后通过腐蚀掉基底牺牲层的方式将应力释放， 这时二维平面内的多层膜结构，就会在应力作用 下自发卷曲形成三维管状或螺旋状结构。哈尔滨 工业大学贺强课题组首先利用层层组装技术获得聚电解质多层膜，并在聚电解质多层中修饰铂金 属纳米粒子，然后利用自卷曲技术批量制备了管 状微机器人。该型微机器人可与过氧化氢反应生 成气泡，然后推动自身前进(图3(a))。Schmidt 课题组利用自卷曲技术，实现了无机材料薄膜 的卷曲，制备多种管状微机器人(图3(b))。

图3 (a)自卷曲制备管状微机器人示意图

1.4 可控组装技术

自组装是指在无序环境中组分自发重组成有 序结构或者图案的过程。这个过程是通过非共价 键结合的可逆过程，而且自组装不限制组分的构 成，分子、纳米材料、微米或更大尺度的物质均 可自发形成有序结构。其中，层层自组装是两种 带有相反电荷的材料通过静电吸附结合为多层膜结构的技术。层层自组装技术步骤简易，成本低 廉，而且能够结合各种各样的材料，比如小的有机 分子、无机组分、大分子和胶体等。贺强课题组 利用海藻酸钠和壳聚糖，通过层层自组装技术实 现管状微机器人的批量制备。该型微机器人能够 在低浓度过氧化氢条件下，实现朝向癌细胞的运 动及释放搭载的抗癌药物阿霉素，如图4所示。

图4 通过层层自组装技术制备管状微机器人

1.5 3D激光打印技术

3D激光打印技术通过双光子聚合的方式， 可以设计创建几乎任意3D微纳米结构，可用于 精确批量制造具有髙分辨率的微纳米机器人。该 方法的制造工艺包括以下几个步骤：首先，控制 两束不同波长的激光束在激光焦点处汇集，导致 双光子响应的分子聚合；然后，除去未聚合的光致抗蚀剂之后获得聚合物微结构；最后，通过物 理气相沉积技术将磁性薄层(如Ni或Co)与生物相 容性Ti层通过电子束蒸发沉积在微结构上，最终 得到磁性微纳米机器人。瑞士苏黎世联邦理工学 院Nelson课题组采用3D激光打印技术制备螺 旋状可降解微米机器人(图5(a)和(b))，可以刺激 神经元细胞生长，并具备微手术的应用潜力。

图5 (a)和(b)采用3D打印技术制备螺旋状微米机器人

1.6 生物杂化技术

自然界中存在着各种各样天然的小尺寸马 达，小到生物分子比如腺嘌呤核苷三磷酸合酶 等，大到细胞层次比如中性粒细胞、大肠杆菌、 精子等，均能将化学能转化为动能。科研人员通 过将能运动的生物体与人工合成材料相结合， 创造了生物杂化微纳米机器人，为人工合成微纳 米机器人开拓了全新的方向。贺强课题组通过将 活细胞与人工合成材料结合，制备得到可自主运 动的中性粒细胞杂化微机器人(图6(a))。首先获取大肠杆菌细胞膜，然后将其装载到载药的介孔 硅粒子上，最后与中性粒细胞共培养。中性粒细 胞通过吞噬修饰的介孔硅粒子，制备出活细胞杂 化微机器人。在大肠杆菌产生的趋化因子浓度梯 度下，该微机器人可以进行定向运动。Wang 课题组利用杂化海鞘精子装载抗癌药物并实现趋 化定向运动(图6(b))。德国马克斯•普朗克智能 系统研究所Sitti课题组利用大肠杆菌作为动力装 置，与血红细胞特异性结合，实现药物的装载与 释放(图6(c))。

图6 (a)中性粒细胞杂化微机器人；(b)精子杂化微机器人(c)大肠杆菌-血红细胞杂化微机器人

2 微纳米机器人驱动机理

微纳米机器人的驱动机理主要分为两种： 一种是化学驱动，即利用燃料的氧化还原反应来 提供微纳米机器人运动的驱动力；另一种是外场 驱动，通常是利用磁场、声场、光场和电场等外 加物理场来实现微纳米机器人的导航运动。

2.1 化学驱动

化学驱动的微纳米机器人的驱动机理一般 是通过燃料的氧化还原反应来生成不对称的产物 分布(包括气体)，然后推动其本体运动。微纳米 机器人的化学驱动方式主要有四种：气泡驱动、 自扩散泳驱动、自电泳驱动和界面张力梯度驱 动。气泡驱动是目前微纳米机器人中最为常见且 发展较为成熟的一种驱动方式。首先在微纳米机 器人上装载催化剂，然后利用催化剂与燃料发生 氧化还原反应产生气泡，当气泡从机器人本体脱 离时会对机器人产生相反的动量冲击，最终实现机器人的运动。2012年，科研人员制备出开口结 构的微米机器人，通过在其内部加入铂金属纳米 粒子，利用铂催化过氧化氢产生气泡，然后推动 其运动 。东南大学赵远锦课题组将编码颗粒结 构集成到气泡驱动微机器人上，可以提高检测效 率和灵敏度 。自扩散泳通常是利用催化产物在 微纳米机器人周围不对称分布，较低的底物浓度 与较高的产物浓度在机器人本体的两侧产生一定 的渗透力，这种渗透力促使底物或者产物沿浓度 梯度流向另一侧，从而推动微纳米机器人向流体 流动相反的方向运动。如图7所示，自扩散泳阴阳 球型微纳米机器人的Grubbs催化剂分布不对称， 不对称修饰的催化剂消耗了SiO2一侧的单体，产 生渗透力，诱导机器人本体运动。哈尔滨工业 大学(深圳)马星课题组利用尿素的酶促分解引起 的离子扩散电泳来推动微纳米机器人，可用于光 动力疗法和饥饿疗法。自电泳则是由于机器 人表面离子型产物的不对称分布在机器人周围形 成一个局部电场所引起的电泳效应。界面张力 梯度是指在催化点附近产生的具有浓度梯度的产 物能够降低溶液与微纳米机器人之间的界面张 力，即在溶液与机器人之间产生界面张力梯度， 从而在马朗格尼效应作用下使微纳米机器人朝着 催化剂的方向运动。武汉理工大学官建国课题 组与新加坡南洋理工大学Pumera课题组合作开发了一种毫米级机器人，可通过不对称释放乙醇从 而利用马朗格尼效应进行快速移动(有效距离达数 十米)，可用于提高大面积的环境修复的效率 。

图7 自扩散泳驱动

2.2 外场驱动

当微纳米机器人本体上添加某种磁性物质 (如Fe、Ni等)后，在外加磁场的作用下它会受到 磁场梯度或磁场扭矩的作用，进而可以运动。基 于驱动机制，磁驱动微纳米机器人主要分为四种 驱动方式，其中包括螺旋磁驱动微纳米机器人、 柔性磁驱动微纳米机器人、梯度磁场驱动微纳米 机器人和界面滚动式微纳米机器人。受螺旋细 菌运动现象的启发，人工合成磁螺旋微纳米机器 人能够在旋转磁场下驱动它们的螺旋结构向前 运动。德国马克斯•普朗克智能系统研究所Fisher 课题组利用物理气相沉积技术批量制备了螺旋 磁驱动微纳米机器人(图8(a))，当施加旋转磁场 时，机器人受到磁转矩的作用旋转前进 。中国

图8 (a)螺旋磁驱动微纳米机器人(b)柔性磁驱动微纳米机器(c)梯度磁场驱动微纳米机器(d)界面滚 动式微纳米机器

科学技术大学褚家如课题组用飞秒激光微纳加工 技术制备了空心锥形螺旋结构微机器人，该微机 器人可进行细胞和纳米颗粒的运输操作 。柔性 磁驱微纳米机器人，同样受到了微生物弹性鞭毛 摆动运动的启发，机器人的柔性体部分进行类似 鞭毛摆动进而产生不对称形变驱动本体运动。哈 尔滨工业大学李隆球课题组与加利福尼亚大学圣 地亚哥分校Wang课题组合作提出利用辅助模板 电沉积技术，批量地制备“鱼”形微机器人(图 8(b))，在震荡磁场作用下，微机器人可以摆动前 进 。梯度磁场驱动式微纳米机器人是一种利用 磁场梯度磁力产生运动的机器人。在具有梯度 的磁场中，具备磁性的物体会受到磁力的牵引， 向磁场强度更大的地方移动。利用这一物理现 象，任意形状的磁性物体均可被梯度磁场驱动。 科研人员利用梯度磁场使趋磁细菌群体产生定向 运动(图8(c))。界面滚动式微纳米机器人依赖 于表面，通过“流固耦合”破坏空间对称性来产 生推进力。哈尔滨工业大学机器人技术与系统国 家重点实验室谢晖课题组与贺强课题组合作，利 用水浴合成方法制备了长约3 μm、宽约2 μm的 界面滚动式花生状微机器人(图8(d))，通过结合 微机器人的两种运动模式，实现小鼠3T3细胞的 捕获、运输与释放。该微机器人磁化方向沿着长轴方向，在外界磁场作用下，该微机器人可以 完成滚动与摆动两种模式的运动。谢晖课题组还 制备了基于铁磁流体的界面滚动式微机器人，通 过改变外部磁场，可以实现微机器人的聚集和分 裂，并能翻越障碍物，为微操作和靶向递送提供 潜在的解决方案 。

当微纳米机器人上引入光活性材料时，在 光照下这些光活性材料如光催化、光致变色和光 热材料等能够吸收光能，进而引发光催化反应、 光异构化或光热转化等，从而产生不对称场，实 现微纳米机器人的自主运动。光驱动微纳米机 器人通常有光束梯度力驱动、光热驱动和光催 化分解驱动三种驱动方式。光束梯度力驱动的 原理是，首先利用强的聚焦光束产生一个强度 梯度，小于光波长的微纳米机器人在此光电系 统作用下会发生极化现象，然后极化作用会诱 导微纳米机器人向高场梯度运动 。光热驱动利 用光致微纳米机器人表面温度梯度差来实现机 器人的驱动。如图9(a)所示，光热驱动也被用于 转动不对称的形似齿轮的微机器人，并实现了最 大速度300 r/min的转速。2015年，意大利科研人 员通过光刻模板技术制备这种微机器人(直径： 8 μm；厚度：2.6 μm)，并在其表面沉积一层均 匀的碳材料用以增强光的吸收。光照会诱使

图9 (a)光热驱动微齿状机器人；(b)光催化分解驱动原理；(c) 超声驱动微纳米机器人

微机器人表面产生一个温度梯度，使得机器人 内部产生非零的总扭矩，然后驱动其转动。光 分解水产生电解质的梯度也可用来驱动微纳米机 器人。华南理工大学任碧野课题组设计了一种金 半包覆二氧化铁的阴阳型纳米机器人，如图9(b) 所示 ，在极低的光照强度下，可实现最大为 25倍体长每秒的驱动速度。哈尔滨工业大学(深 圳)马星课题组先后开发的光催化动力的“火柴 形”微机器人和管状微机器人 可分别用于表 面增强拉曼光谱技术与环境修复。苏州大学董彬 课题组制备了多种材料的光驱动微机器人， 并研究了光驱动微机器人的蜂群行为，能够可 控地形成各种图案。研究者通过结构光诱导 的光晶异构体形变，仿多足虫运动的机理也可 实现对人工微米机器人的驱动。德国马克斯•普 朗克智能系统研究所Fisher课题组设计了含有 偶氮苯衍生物的微米机器人(直径：300 μm；长 度：1 mm)。该衍生物可以吸收光实现机器人本 体轴向收缩的同时完成径向膨胀，并最终产生 一个仿多足虫的驱动方式，来实现机器人的驱 动 。武汉理工大学官建国课题组开发了多种 光驱微纳米机器人，并探索了其集群机理 。

外部电场也可以用于微纳米机器人的驱 动。首先在微纳米机器人中引入导电材料，然后 通过电场来调节机器人的表面电荷或界面上的电 化学反应，可以相应地调控微纳米机器人的运动 行为。最常见的电驱动方式分别是基于低频交流 电电渗透性质驱动、电镊驱动和电分解水驱动三 种驱动方式。基于电渗透性质，微纳米机器人可 在阵列电极产生的直流或者低频交流电场下驱 动。哈尔滨工业大学(深圳)王威课题组提出一种 交叉指型微电极系统，其中，在施加交流电场 后，金属电介质(例如SiO2-Ti)的阴阳球形微机器 人会被流体动力学束缚可沿电极中心线极化，并 以可调速度推进。电镊驱动纳米转子原理是基 于电极化纳米颗粒和高频电场之间的相互作用。 美国德克萨斯大学奥斯汀分校Fan课题组通过结 合交流和直流两种电场实现了对纳米线状机器人 的精确控制：利用在直流电场下产生的电泳力移 动纳米线机器人，同时利用交流电产生的介电泳转矩去排列机器人。在交变电场的作用下，该纳 米线机器人可以实现极高的转速(＞18 000 r/min)。 基于电场的不对称化学分解反应也被应用于驱动 微纳米马达 。

超声波是频率高于人类的听力极限上限的声 波。外源超声场产生的超声气泡聚集效应或者因 机器人本体的不对称结构在超声场下产生的压力 差，可使机器人获得驱动力而开始运动。美国宾 夕法尼亚州立大学Mallouk课题组通过模板电沉积 法批量制备了金属棒状微机器人，在超声场的作 用下，该机器人可以实现最高200 μm/s的运动， 如图9(c)所示 。此外，哈尔滨工业大学(深圳)王 威课题组不仅可以利用超声驱动球形微机器人进 行绕轨道旋转运动，在磁导向的帮助下超声驱 动的微机器人还可以沿着固定轨迹运动 。

3 微纳米机器人在靶向医疗方面的应用

目前癌症治疗手段主要有手术、放射治 疗、化学疗法和靶向治疗。其中手术、放射治 疗只对原位癌有效，并且术后要配合化疗，形成 组合治疗方案。然而，化学药物不能区分正常细 胞和癌细胞，不仅杀死癌细胞，而且杀死或减缓 生长和分裂的正常细胞。同时，化疗中药物是通 过血液循环输送到整个身体中，其中约99%的药 物无法到达肿瘤部位，因此严重限制了药物的使 用剂量，并会产生全身性的毒副作用，甚至迫使 患者停止治疗。相比之下，新兴的靶向治疗通过 药物或者其他物质干扰参与癌症的生长、发展、 扩散的特定分子(分子靶标)从而阻断癌症。靶向 治疗相对于传统的化疗有着明显的优势，其作用 对象仅是癌症相关的特定分子靶标。但是由于不 同癌症致癌基因复杂，分子靶标筛选极为困难， 目前仅有很少的特定癌症可以使用分子靶向治 疗。因此，化学疗法还是现今应用最为广泛和有 效的癌症治疗方法。如何使化疗也具有靶向性和 低副作用是一个亟待解决的问题。

随着纳米技术的发展，出现了纳米药物载 体，其有尺度小、比表面积大、理化特性优异的 特点，具有调节药物的药物代谢动力学和药物效 应动力学性质的潜力，可以增强药物的治疗指数。因此，目前涌现出了很多利用纳米载体进行 靶向给药(targeted drug delivery)的癌症治疗方案。 纳米药物载体可以通过注射或口服进入人体，经 由人体循环系统扩散运动到癌症病灶，并在病 灶处集聚，极大地提高了癌症治疗的效果，同时 几乎不对健康细胞造成伤害。利用纳米载体实 现靶向给药，可以解决传统化疗高毒副作用的弊 端，为癌症治疗带来新的手段。传统靶向给药方 式，借用人体的血液循环系统作为纳米药物载体 输送的动力源，在靶向的精确性、药物浓度调控 方面还存在很多不足。然而，具有主动驱动能力 的微纳米机器人可瞄准特定病变部位，实现可控 运动、定位与富集，并适时、精确靶向给药，是 目前靶向给药癌症治疗的研究热点。

微纳米机器人具有迅速将治疗性药物直接运 输到疾病部位的潜力，从而可以提高治疗效果， 并大大降低药物带来的全身性副作用。中山大学 彭飞课题组与南方医科大学涂盈锋课题组合作阐 述了微纳米机器人在生物医药领域中的应用进 展。此外，许多研究已经证明了微纳米机器 人在体外环境中可以成功实现药物的靶向治疗。 美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校Wang课题组 利用电沉积技术制备了多孔金属棒状纳米机器人 ——该机器人的多孔结构有利于装载更多的药物 分子(是平面金的20倍以上)，并通过近红外光触 发药物释放，最终在超声场驱动和磁场导向的作 用下，实现了对单个癌细胞的靶向药物杀死，如 图10(a)所示 。Wang课题组还将阿霉素修饰到聚 合物微球上，并利用柔性磁驱动微机器人运输载 药微球通过PDMS长通道，然后到达宫颈癌细胞 附近释放载药微球，最终杀死宫颈癌细胞，如图 10(b)所示。哈尔滨工业大学贺强课题组利用层 层自组装技术构建了管状多层微机器人。这些微 机器人通过气泡驱动和磁引导相结合，可以高达68

μm/s的速度将阿霉素快速递送至目标癌细胞， 如图10(c)所示。哈尔滨工业大学机器人技术 与系统国家重点实验室谢晖课题组利用生物模板 法，将松花粉改造为磁性微机器人，通过真空加 载的方式将阿霉素加载到机器人的天然空腔内， 然后利用微机器人的协同行为，携带药物通过 PDMS窄道到达癌细胞部位，利用空腔内部磁转 子产生流体将药物分子释放出来并最终杀死癌细 胞，如图10(d)所示。除此之外，谢晖课题组 还通过生物模板法，制备了海胆状微米机器人， 该微机器人的空腔结构可以利用真空负载方式装 载大、小分子药物，发挥其自身针状结构的特 点，能够实现单细胞精度的靶向递送。锚定机制 能够使其最大限度减少药物释放过程中的副作 用，为未来靶向递送药物提供新的解决策略。

尽管上述这些研究大多都是在体外进行 的，但是最近微纳米机器人在活体内的应用研究 已经在逐步开展，而且取得了十分不错的结果。 Wang课题组证明了一种靶向肠道微机器人能够 在活体小鼠胃肠道的所需区域中精确定位并控 制滞留，如图11(a)所示。这些微机器人由涂 有肠溶性聚合物层的镁基管状结构组成，可以 安全地通过胃液。研究者通过简单地调节pH敏 感的聚合物层的厚度，可以选择性地在胃肠道的 所需区域激活这些微机器人化学驱动的动力，以实现组织的局部渗透和保留，而不会引起明显的 急性毒性。Wang课题组还制备了气泡驱动的胃 溶微机器人。该机器人以金属锌作为主体结构， 能够在胃酸中有效推进并逐渐溶解在胃酸中，自 动释放其携带的有效负载而不会留下任何有毒的 物质。除了化学驱动的微纳米机器人之外，由 外场(例如磁场)驱动的无燃料机器人也展示出其 在活体内应用的巨大潜力。加拿大蒙特利尔理工 大学生物医学工程研究所Martel课题组证明，利 用外部磁场可以成功驱动生物杂化微机器人(基 于趋磁细菌MC-1)将载有药物的纳米脂质体转运 到肿瘤的低氧区域。在自然环境中，这些细菌 倾向于沿着局部磁场线游向低氧浓度。当将带有 药物的纳米脂质体与MC-1细菌相结合，并注射到 异种移植肿瘤的小鼠体内，然后利用外部磁场将 微机器人导向肿瘤，多达55％的微机器人会渗入 HCT116大肠异种移植肿瘤的低氧区域。与被动剂 相比，该微机器人具有优异的异种移植肿瘤穿透 能力。瑞士苏黎世联邦理工学院Nelson课题组利 用3D打印技术制备了一批螺旋形微机器人，然后 利用体内荧光成像实时跟踪技术观察其在深部组 织中的运动行为(图11(b))。香港中文大学张立 课题组利用螺旋藻制备了螺旋形微机器人，并利 用磁共振成像技术追踪了一群微机器人在小鼠胃 里面运动的特性。该微机器人可以进一步开发用

图11 (a)气泡驱动的肠溶微机器人，在胃肠道中定位； (b)小鼠腹腔内螺旋形微机器人集群运动

于体内成像引导疗法。国内很多其他高校和研 究单位在微纳米机器人靶向药物递送应用中开展 了卓有成效的研究，此处不再一一赘述。

4 总结与展望

综上所述，本文从微机器人的制备方法、 驱动机理以及靶向医疗应用三个方面进行了详细 的介绍。在过去十年中，科研人员在设计和制造 具有不同功能的微纳米机器人方面己经取得了巨 大的进步。这些人工微纳米机器人可以完成环境 科学和生物医学应用领域的重要任务，包括纳 米尺度操纵和组装、靶向药物和基因运输、纳 米手术等。然而，微纳米机器人在设计、制备、 控制、功能化等方面仍然存在挑战。要让微纳米 机器人具有更高的运动效率，形状和结构设计必 不可少；而为了满足设计的需要，能够低成本、 大规模、对环境无害地制备出相应微纳米机器人 的微加工制造技术仍然需要不断发展。现有的制 备技术或多或少存在各自的缺陷。像自卷曲技术 和物理气相沉积技术，虽然能够制造复杂形状的 微纳米机器人，但是其制备环境要求严格，而且 可能会产生对环境有害的产物。而电沉积技术和 层层自组装技术的制备过程简单且对环境无害， 但可制备的微纳米机器人的形状和结构都十分有 限。尽管3D激光打印技术能够制备出任意形状 和结构的机器人，但是该打印设备价格昂贵，而 且目前可用于3D打印的材料十分有限, 亟需开发 新的打印材料。此外，生物杂化技术更是受到生 物材料的限制，现有可供选择的生物组分十分稀 少。

在批量地制备出理想的微纳米机器人的形 状与结构之后，其本体的驱动方式也需要进一步 优化。现有的化学驱动方式可控性差，而电场驱 动并不能直接用于生物体。虽然光场驱动具有可 以进行活体内部靶向医疗的潜力，但是需要一定 的透明度，穿透能力较弱。超声场驱动目前具有 较强的生物体穿透力，但是其控制精度低，而且 驱动机理尚未十分明确。磁场驱动，则生物兼容 性好，控制精度高，在靶向医疗应用领域具有巨 大的潜力。未来需要发展多自由度、高效精准的运动控制需磁驱动系统，在活体应用中还需要进 一步集成生物成像等技术。南方科技大学胡程志 与中国科学院深圳先进技术研究院徐天添等在磁 驱动微纳米机器人单体运动控制中进行了广泛深 入的研究，取得了诸多原创性成果 ，但是磁 驱动群体微纳米机器人的研究还处于起步阶段。 香港中文大学张立课题组利用超顺磁粒子可控地 形成链状、漩涡状、带状群体结构，它们 具备微操作及递送的潜在功能，极大地促进了微 纳米机器人的群体研究。谢晖课题组开展了多模 态磁性微机器人群体的研究，为实际应用中药物 的高效输送打下了坚实的基础。

我们认为未来微纳米机器人要真正实现生 物活体内的靶向治疗的应用，需要从以下几个方 面突破：①发展新型微纳米机器人制备技术，可 实现低成本、大批量、多结构设计制备智能型微 纳米机器人；②在实际的体内应用中需要进一 步探索新型材料以改善微纳米机器人生物相容 性，使这些人工合成的微纳米机器人在生物和医 学环境中的毒性最小化；③通过各种驱动方式相 结合，实现在生物体内更高效精准地操控微纳米 机器人；④结合生物体成像技术，实现生物体内 微纳米机器人的集群和闭环反馈控制。若能够解 决以上微纳米机器人研究中的挑战，我们相信， 生物活体内微纳米机器人靶向医疗应用会真正实 现。