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自身免疫性疾病（autoimmune disease, AID）是指机体免疫系统对自身成分的免疫耐受被打破，从而攻击自身的器官、组织或细胞，引起损伤而诱发的一类疾病，目前仍未有完全治愈自免疾病的药物和手段。

1 自身免疫疾病概述

目前已知约有100种不同类型的自身免疫性疾病，其会影响身体的几乎任何部分，包括心脏、大脑、神经、肌肉、皮肤、眼睛、关节、肺、肾脏、腺体、消化道及血管等。按受累器官组织的范围将AID分为器官特异性AID和非器官特异性AID两大类。器官特异性AID是指病变局限于某一特定器官或组织，如多发性硬化症、自身免疫性肝病、l型糖尿病、支气管哮喘(Asthma)、溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）等。非器官特异性AID是指侵犯多种组织器官或系统的一组疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、幼年特发性关节炎(JIA)、银屑病（PS）、干燥综合征（SS）、多发性肌炎/皮肌炎等。

2 流行病学和市场空间

据估计，全球约有7.6%～9.4%的人群患有各种类型的自身免疫性疾病。自身免疫性疾病难以治愈，一旦患病，大多数患者需要长期甚至终身服药，且部分疾病（如SLE）病情凶险，严重影响患者生活质量，威胁患者生命安全。

在美国，大约有5000万人（约占人口20%）患有自身免疫性疾病，其中约3000万人为女性患者女性，自身免疫病已经成为除心血管疾病和癌症外第三大慢性病。中国目前自身免疫疾病发病率尚无确切数据，据估计目前自身免疫疾病患者数量约在2,000万左右。

根据兴业证券研究报告，美国自身免疫性疾病药物市场预期将由2019年的749亿美元增至2030年的979亿美元，而且其生物药的市场份额占自免药物市场预期将由2019年的66.8%增至2030年的83.6%。受自身免疫性疾病诊断技术的发展所驱动，中国自身免疫性疾病市场整体市场规模有望从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元，其中生物药份额占比预期将由2019年的22.7%增加至2030年的68.8%。

在2020年度药物全球销售额中（3558亿美元），自身免疫及炎症药物全球销售额贡献位列第二（约940亿美元，占比26.4%）。随着生物制剂市场将迅速增长，预计生物制剂将逐步取代小分子靶向药成为自身免疫性疾病的主要治疗方法，持续获得市场份额。

3 主要靶点和研发进展

目前还没有能治愈自身免疫疾病的药物，临床上治疗自身免疫疾病以改善病情为主，治疗药物包括非甾体抗炎药、糖皮质激素及改善病情抗风湿药（DMARDs）。非甾体抗炎药(NSAIDs)能有效减轻患者临床症状和体征，但是该类药只能治标不能治本，不能控制疾病的活动及进展，而且NSAIDs共有心血管损害、胃肠道症状、造血系统改变等不良反应。糖皮质激素起效快，可用于控制急性期病变，抑制白介素合成和释放，降低补体和免疫球蛋白，常与传统DMARDs药物联合应用，但糖皮质激素不良反应多，停药后会复发。

DMARDs是治疗自身免疫疾病的核心药物，2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南将DMARDs分为三类：传统合成DMARDs、生物制剂DMARDs及靶向合成DMARDs。

传统合成DMARDs是自免疾病治疗中不可或缺的一类经典药物，虽然这类药物的化学结构和药理作用机制不太相同，但临床药理学特征比较相似，均起效较慢，一般用药数周乃至数月后，症状和体征逐渐减轻，代表药物有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特以及新型合成药物艾拉莫德等。

生物制剂DMARDs即靶向炎症通路各因子的生物制剂包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、白介素-6（IL-6）拮抗剂、共刺激因子调节剂等，用传统合成DMARDs反应不佳或无法耐受的中至重度患者，目前已成为销售占比最大的品类，也是本文分析的重点。靶向合成DMARDs是针对炎症通路的关键蛋白和位点开发的小分子药物比如近JAK抑制剂等。

自身免疫疾病的发生和进展与T细胞的分化亚群以及其诱导分泌的效应分子息息相关，目前已经证实CD4 T细胞分化的Th1、Th2、Th17、iTreg等细胞以及相关细胞因子参与人体免疫过度活化反应，可成为治疗自身免疫疾病的相关靶点，参考如下图

自身免疫疾病涉及多个通路与靶点，通常很难找到某一靶点或者细胞通路可以“一劳永逸”治疗疾病，针对复杂通路的细胞因子、跨膜蛋白、激酶等药物大多在研究阶段，已经成功商业化（上市）的靶点屈指可数，根据兴业证券研究报告，可以总结如下：

1. TNF-α

TNF-α（肿瘤坏死因子α）是主要由活化的巨噬细胞和单核细胞产生的一种促炎细胞因子，处于炎症级联反应的上游启动阶段，介导了多种炎性疾病，发挥着直接致病作用和诱导产生其它炎性因子及发挥组织破坏的作用。

研究显示，TNF-α是治疗包括类风湿关节炎在内的自身免疫性疾病的重要靶点。目前认为，TNF-α 在自身免疫性疾病的致病机制包括：①诱导内皮细胞表达黏附分子和血管内皮生长因子（VEGF），促进白细胞与血管内皮黏附、渗透，导致局部的炎症反应和血管翳生成；②作用于肝细胞，产生 C 反应蛋白（CRP）；③分别作用于破骨细胞、滑膜细胞和软骨细胞，导致这些细胞的活化，产生金属蛋白酶、胶原酶、基膜溶解酶及前列腺素E2（PGE2），进一步破坏软骨引起骨侵蚀、关节炎症和软骨破坏；④促使滑膜细胞、巨噬细胞、纤维母细胞和软骨细胞产生白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-8（IL-8）而加重组织损伤。

艾伯维（Abbvie）的修美乐（阿达木单抗）是全球首个获批的全人源TNF-α单抗，凭借显著的临床优势，阿达木单抗已经获批10个适应症(未考虑同一适应症的拓宽)，自2012年以92.65亿美元销售额首次问鼎全球药品冠军后，就一直保持着高速的增长态势，得益于适应症的持续拓展和专利的严密布局，截止2020年阿达木单抗已连续9年蝉联全球药品销售冠军，2020年全球销售额198.32亿美元。随着阿达木单抗品种已陆续过专利期受到生物类似物的威胁，同时主要适应症受到IL12/23、IL17、JAK等新靶点药物上市的威胁，TNF-α抑制剂开始出现增长乏力的态势。

全球已有5款原研TNF-α抑制剂上市，分别是：Remicade（英夫利昔单抗）、Enbrel（依那西普）、Humira（阿达木单抗）、Cimzia（赛妥珠单抗）、Simponi（戈利木单抗）。

英夫利昔单抗是第一个在美国上市的TNF-α抑制剂，属于人鼠嵌合单抗；依那西普通过DNA重组技术融合了TNF受体（TNFR2）和人抗体恒定区的融合蛋白，获批之初用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎，之后陆续获批多个适应症；阿达木单抗是全球上市的第一个全人源单克隆抗体，也是TNF-α抑制剂中获批最多适应症的药品；赛妥珠单抗是聚乙二醇化（PEG化）的人源化抗原结合片段；戈利木单抗因两种不同的给药方式分为Simponi（皮下注射剂）和Simponi Aria（静脉注射剂，2013年获批上市）。除依那西普外，其余TNF-α抑制剂均属于单抗类。

国内生物类似药方面：阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普国内至少两家公司布局仿制药，阿达木作为首个全人源单抗尤其多公司布局，目前已有3-4家获批（包括百奥泰、海正、信达等），已被纳入首批生物类似物集采品种。

国内研发方面：已上市申请（NDA）和处于临床III期阶段的产品分别为3个与11个，具体情况如表所示，合美医药与三生制药均开展了TNF-α抑制剂的新药研发，分别处于临床Ⅱa期与临床Ⅰ期阶段。

2. CD80/86

T细胞的有效激活需要两个独立的T细胞受体的参与，一是抗原特异性T细胞受体(TCR)结合外来肽抗原-MHC复合物，二是CD28受体结合抗原呈递细胞 (APC) 表面表达的 B7 (CD80/CD86) 共刺激分子，两个T细胞表面受体与其特定配体的同时触发导致该细胞的激活。不过，T细胞也存在抑制通路，CTLA-4 (CD152) 是一种独特的 T 细胞受体，在与 B7 分子结合后，会向 T 细胞激活发送抑制信号。

阿巴西普（Abatacept）是由百时美施贵宝（BMS）开发的一种融合蛋白，由CTLA-4细胞外结构域与免疫球蛋白IgG1的Fc区组成。它能与抗原呈递细胞表面的CD80和CD86结合，阻止后者与T细胞表面CD28的相互作用，从而抑制T细胞激活，减少其下游炎症反应，继而控制关节炎症、抑制关节损伤等症状。阿巴西普2005年12月获 FDA 批准上市，适应症包括类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎等，2020年10月在国内获批上市，2020年全球销售额达31.57亿美元。

3. JAK抑制剂

JAK(JanusKinase，两面神激酶)属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型组成，可介导细胞因子产生的信号，其中JAK1、JAK3更多负责免疫调节，而JAK2主要与红细胞和血小板的生成相关。

STATs是潜在的细胞质转录因子，处于JAK下游通路，JAK既能磷酸化与其结合的细胞因子受体，又能磷酸化STAT蛋白(含特定SH2结构域)。SH结构域是“Src同源结构域”的缩写(Src是一种癌基因,最初在Rous肉瘤病毒中发现)，含有SH2结构域的蛋白质能够与其他蛋白质上的磷酸化酪氨酸残基对接，SH2结构域在细胞间信号转导中起着至关重要的作用，它的长度约为100个氨基酸，在111种人类蛋白质中被发现。

研究表明，有超过50种细胞因子和生长因子的生物学效应是通过JAK激酶及其JAK-STAT途径介导，当不同的配体结合时可以诱导不同的受体亚基的多聚化，由此诱发细胞内不同的JAK和STAT激活，而且多种自身免疫病与JAK/STAT信号通路中STAT蛋白过度激活相关。

全球已上市8款JAK抑制剂，其中3款属第二代抑制剂，适应症包括类风湿关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、移植物抗宿主病等。第一代JAK抑制剂靶向多个JAK家族成员，在炎症、肿瘤等适应症上疗效显著，但选择性不高，会带来感染、血细胞减少、高脂血症等多种副作用；第二代JAK抑制剂作用于与疾病信号通路相关的特定靶点，保持其它细胞因子介导的通路不受影响，从而降低副作用。

全球在研JAK抑制剂品种较多，适应症也从类风湿关节炎拓展至其他自身免疫疾病，托法替布、巴瑞替尼、芦可替尼、乌帕替尼、非戈替尼等上市产品的多个自免适应症处于临床3期，辉瑞的多个二代JAK抑制剂、BMS的TYK2抑制剂处于临床3期阶段。其中，艾伯维的乌帕替尼，在3b期头对头临床试验中，在特异性皮炎湿疹等方面效果优于抗IL4R单抗度普利尤单抗，在治疗炎症性肠病方面也展现出良好的数据。

国内上市JAK抑制剂有3款：托法替布、巴瑞替尼、芦可替尼。托法替尼是辉瑞原研，正大天晴、齐鲁、科伦、扬子江、先声已先后获批仿制药，除了扬子江和原研辉瑞，其他4家国产均中标集采，此外，还有10家左右企业递交上市申请。目前巴瑞替尼和芦可替尼无国产仿制药上市。

在研药物方面，国产药企进度慢于跨国药企布局，艾伯维的乌帕替尼特异性皮炎适应症已提交上市申请，进口品种阿布昔替尼、巴瑞替尼、培非替尼等品种的多个适应症处于临床3期，而国产只有恒瑞的特异性皮炎适应症、泽璟的中高危骨髓纤维化处于临床3期，科伦的类风湿关节炎处于临床2期。

根据兴业证券分析，JAK抑制剂领域，辉瑞、艾伯维、BMS、Incyte等公司是全球头部玩家。BMS有望获批全球首个TYK2单靶点抑制剂Deucravacitinib，辉瑞有至少5款JAK抑制剂（除了已上市的托法替布，还包括Abrocitinib、Ritlecitinib、PF-06700841等），艾伯维的乌帕替尼有望成为best-in-class药物。国内JAK抑制剂企业恒瑞进度领先，但仍不及进口品种，国产品种进入研发后期的品种较少，仅恒瑞处于临床3期，泽璟、科伦处于临床2期，通过适应症的差异化布局和疗效安全性的优化，未来国产品种有可能实现不错业绩。

4. Th17通路（IL-12/23、IL-17）

IL-12主要由B细胞和巨噬细胞产生，是一种异源二聚体，由IL-12A(p35)和IL-12B(p40)亚基组成，IL-12可刺激活化型T细胞增殖，促进Th0细胞向Th1细胞分化，诱导IFN-γ产生，属于前炎症细胞因子。

IL-23是IL-12家族的成员之一，IL-23是由IL-12p19和IL-12p40两亚单位通过二硫键连接组成的异二聚体，与IL-12共用一个p40亚单位，IL-23的2个亚单位IL-12p40和IL-12p19分别与IL-12Rβ1和IL-23R结合，激活不同的信号通路，其中，IL-12p40与IL-12Rβ1结合激活STAT4信号通路，促使原始Th0细胞向Th1分化及IFN-γ分泌增加，具有潜在抗肿瘤作用，IL-23p19与IL-23R结合后激活JAK2/STAT3信号通路，主要促进Th17分化成熟，参与银屑病、关节炎及肠炎、支气管哮喘等多种自身免疫性疾病发生与发展。

Th17是区别于Th1、Th2由Th0细胞分化而成的新型细胞亚群，Th17细胞不仅参与宿主防御细胞内病原机制，还能介导自身免疫性疾病和炎症性疾病，TGF-β、IL-6、IL-1β和IL-23能协同刺激Th17分化，分化成熟的Th17可分泌IL-17A、IL-17F、IL-21等细胞因子。IL-17家族细胞因子包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17E，均是由二硫键连接而成的同源/异源二聚体，因IL-17A发挥主要功能，通常IL-17是指IL-17A。Th17的功能发挥主要靠其分泌的细胞因子通过直接或间接的方式参与免疫反应，其中最主要的是IL-17的促炎作用，IL-17可通过直接或间接方式介导自身免疫性疾病、炎症性疾病及肿瘤的发生、发展。

目前，针对Th17细胞通路的疾病应用多在银屑病，银屑病（俗称牛皮癣）是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布，无传染性，治疗困难，常罹患终身。

银屑病的病因涉及遗传、免疫、环境等多种因素，通过以T淋巴细胞介导为主、多种免疫细胞共同参与的免疫反应引起角质形成细胞过度增殖或关节滑膜细胞与软骨细胞发生炎症。中国约有银屑病患者800万，全球银屑病患者约有1.25亿，严重影响患者的生活质量和身体健康。最近研究表明，树突细胞及其他抗原提呈细胞（APC）产生IL-23，诱导Th17细胞分化增殖，分化成熟的Th17细胞可分泌IL-17、IL-21、IL-22等多种Th17类细胞因子，刺激角质形成细胞过度增殖或关节滑膜细胞的炎症反应，因此Th17细胞及IL-23/IL-17轴成为治疗银屑病的关键靶点。

靶向Th17通路治疗银屑病的药物全球已上市7款，其中有5款产品进入2020年全球销售额TOP100药品榜，包括2020年新进入百强的依奇珠单抗和瑞莎珠单抗。根据中重度斑块状银屑病的头对头临床研究，以PASI指标作为疗效标准，已上市Th17通路产品的基本疗效关系：依奇珠单抗